Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co CONSEJO DE ESTADO SALA DE LO CONTENCIOSO ADMINISTRATIVO SECCIÓN PRIMERA Bogotá, D. C., cinco (5) de febrero de dos mil veintiséis (2026) CONSEJERO PONENTE: PABLO ANDRÉS CÓRDOBA ACOSTA Referencia: Medio de control de nulidad y restablecimiento del derecho Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Demandada: Superintendencia de Industria y Comercio Temas: Solicitud de registro de la patente denominada “FORMAS CRISTALINAS DE CLORURO DE HIDRÓGENO DE 1- (3 – TERBUCTIL -1- TOLIL -1 HIPRAZOL -5-IL) -3- (5-FLUORO - 2- (1- (2-HIDROXIETIL) -1H-INDAZOL-5-ILOXI) BENCIL) UREA”.

Reiteración jurisprudencial. Se niegan las pretensiones de la demanda y se mantiene la legalidad de los actos demandados porque la parte demandante no desvirtuó la presunción de legalidad de los mismos. SENTENCIA EN ÚNICA INSTANCIA La Sala decide, en única instancia, la demanda presentada por la sociedad Array Biopharma, Inc. contra la Superintendencia de Industria y Comercio para que se declare la nulidad de las Resoluciones núms. 84591 de 28 de octubre de 2015 y 68603 de 13 de octubre de 2016.

I.

ANTECEDENTES La demanda 2 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 1. La sociedad Array Biopharma, Inc.1, en adelante parte demandante, presentó demanda2 en ejercicio del medio de control de nulidad y restablecimiento del derecho3 para que se declare la nulidad de las Resoluciones núms. 84591 de 28 de octubre de 2015, “Por la cual se deniega una patente de invención”4; y 68603 de 13 de octubre de 20165, “Por la cual se resuelve un recurso de reposición”6, proferidas por la Superintendencia de Industria y Comercio7. 2.

A título de restablecimiento del derecho, solicitó que se ordene a la parte demandada otorgar el privilegio de patente de la solicitud denominada “FORMAS CRISTALINAS DE CLORURO DE HIDRÓGENO DE 1- (3 – TERBUCTIL -1- TOLIL -1 HIPRAZOL -5-IL) -3- (5-FLUORO - 2- (1- (2-HIDROXIETIL) -1H- INDAZOL-5-ILOXI) BENCIL) UREA”8. Pretensiones 3. La parte demandante solicitó que se reconozcan las siguientes pretensiones9: “[…] (1) Que se declare nula la Resolución N° 84591 dictada por el señor Superintendente de Industria y Comercio el 28 de octubre de 2015, por medio de la cual se negó la solicitud de la patente de invención consistente en 'FORMAS CRISTALINAS DE CLORURO DE HIDRÓGENO DE 1- (3 – TERBUCTIL -1- TOLIL -1 HIPRAZOL -5-IL) -3- (5-FLUORO - 2- (1- (2-HIDROXIETIL) -1H-INDAZOL-5-ILOXI) BENCIL) UREA', con fundamento en que dicha invención carece de Nivel Inventivo.

(2) Que se declare nula la Resolución N° 68603 dictada por el señor Superintendente de Industria y Comercio el 13 de octubre de 2016, por medio de la cual se confirmó en su totalidad la Resolución Número 84591 y se declaró agotada la vía gubernativa. (3) Que, con fundamento en dichas declaraciones a favor de ARRAY BIOPHARMA, INC., y a título del Restablecimiento del Derecho: 1 Actuando por medio de apoderado.

Cfr. Folio 5. 2 Radicada el 6 de marzo de 2017. Cfr. Folios 305 a 332. 3 Previsto en el artículo 138 de la Ley 1437 del 18 de enero del 2011 “Por la cual se expide el Código de Procedimiento Administrativo y de lo Contencioso Administrativo”. 4 Por medio de la cual el Superintendente de Industria y Comercio denegó la patente de invención a la creación titulada “FORMAS CRISTALINAS DE CLORURO DE HIDRÓGENO DE 1- (3 – TERBUCTIL -1- TOLIL -1 HIPRAZOL -5-IL) -3- (5-FLUORO - 2- (1- (2-HIDROXIETIL) -1H-INDAZOL-5-ILOXI) BENCIL) UREA”, solicitada por la sociedad Array Biopharma, Inc..

Cfr. Folios 9 a 25. 5 Cfr. Folios 26 a 35. 6 Por medio de la cual el Superintendente de Industria y Comercio resolvió confirmar la decisión de negar la patente de invención contenida en la Resolución núm. 84591 de 28 de octubre de 2015. 7 En adelante parte demandada o SIC. 8 Demanda admitida mediante auto del 18 de agosto de 2017. Cfr. Folios 337 a 339. 9 Cfr. Folios 307 a 308. 3 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co (i) Se ordene la concesión de la patente de invención titulada: 'FORMAS CRISTALINAS DE CLORURO DE HIDRÓGENO DE 1- (3 – TERBUCTIL -1- TOLIL -1 HIPRAZOL -5-IL) -3- (5-FLUORO - 2- (1- (2-HIDROXIETIL) -1H-INDAZOL-5-ILOXI) BENCIL) UREA'.

(ii) Se ordene al señor Superintendente de Industria y Comercio expedir el correspondiente Certificado de Patente y (iii) Se ordene su publicación en la Gaceta de la propiedad Industrial, para los efectos pertinentes […]”. (negrilla y subrayas del texto original) Presupuestos fácticos expuestos por la parte demandante 4. La parte demandante indicó, en síntesis, los siguientes hechos para fundamentar sus pretensiones: 4.1.

Que la sociedad Array Biopharma, Inc., mediante escrito radicado el 16 de septiembre de 2014, radicó ante la parte demandada la solicitud de patente de invención titulada “FORMAS CRISTALINAS DE CLORURO DE HIDRÓGENO DE 1- (3 – TERBUCTIL -1- TOLIL -1 HIPRAZOL -5-IL) -3- (5-FLUORO - 2- (1- (2- HIDROXIETIL) -1H-INDAZOL-5-ILOXI) BENCIL) UREA”, a la cual se le asignó el expediente número 14-205.453. 4.2.

La referida solicitud se publicó el 30 de septiembre de 2014 en la Gaceta de Propiedad Industrial núm. 707. 4.3. Que mediante oficio núm. 7466, notificado por fijación en lista de 7 de julio de 2015, le fueron notificadas a la sociedad solicitante las objeciones formuladas por la Superintendencia de Industria y Comercio con respecto al nivel inventivo de la solicitud. 4.4.

Que el 30 de septiembre de 2015 radicó la respuesta al oficio núm. 7466, indicado supra, en la que presentó un nuevo capítulo reivindicatorio compuesto por 42 reivindicaciones. 4.5. Que la parte demandada, mediante Resolución núm. 84591 del 28 de octubre de 2015, negó el privilegio de patente a la invención denominada “FORMAS CRISTALINAS DE CLORURO DE HIDRÓGENO DE 1- (3 – 4 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co TERBUCTIL -1- TOLIL -1 HIPRAZOL -5-IL) -3- (5-FLUORO - 2- (1- (2- HIDROXIETIL) -1H-INDAZOL-5-ILOXI) BENCIL) UREA”, por considerar que de acuerdo con las divulgaciones hechas en los documentos D1, D2, D3 y D4 carecía de nivel inventivo. 4.6.

Que el 11 de diciembre de 2015 presentó recurso de reposición contra la Resolución núm. 84591 del 28 de octubre de 2015. 4.7. Que la parte demandada, mediante Resolución núm. 68603 de 13 de octubre de 2016, resolvió el recurso de reposición interpuesto y confirmó en su integridad la decisión contenida en la Resolución núm. 84591 de 28 de octubre de 2015.

Normas violadas y concepto de la violación 5. La parte demandante invocó como vulnerados el artículo 14 y el artículo 18 de la Decisión 486 de 200010, y expuso el concepto de la violación así: 5.1. Señaló que los actos administrativos demandados son contrarios a los artículos 14 y 18 de la Decisión 486 del 2000, toda vez que la invención sí cumple con todos los requisitos de patentabilidad, es decir, con la novedad, el nivel inventivo y la aplicación industrial. 5.2.

Expresó, en respuesta al problema técnico planteado en la solicitud -el cual consistió en la necesidad de mejorar la actividad y estabilidad de una formulación farmacéutica del compuesto ARRY-614, porque su “forma amorfa (u organización aleatoria)” presentaba problemas asociados con su estabilidad y degradación- que los inventores se dieron en la tarea de, en primera instancia, desarrollar sólidos químicamente estables del compuesto ARRY-614, logrando obtener las formas A y B de la sal cristalina de tipo clorhidrato de ARRY-614; y, en segunda instancia, lograron incorporar dichos compuestos en composiciones 10 “Artículo 14.- Los Países Miembros otorgarán patentes para las invenciones, sean de producto o de procedimiento, en todos los campos de la tecnología, siempre que sean nuevas, tengan nivel inventivo y sean susceptibles de aplicación industrial. […] Artículo 18.

Se considerará que una invención tiene nivel inventivo, si para una persona del oficio normalmente versada en la materia técnica correspondiente, esa invención no hubiese resultado obvia ni se hubiese derivado de manera evidente del estado de la técnica”. Decisión 486 de 2000. 5 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co farmacéuticas, las cuales, de conformidad con los resultados experimentales divulgados por el solicitante en los ejemplos 4 a 10 y las tablas 3 a 14 de la descripción, “se caracterizan sorprendentemente porque son estables química y físicamente durante el procesamiento y almacenamiento y, a su vez, logran una absorción y/o biodisponibilidad adecuadas del compuesto ARRY-614”. 5.3.

Indicó que la combinación de las enseñanzas de las anterioridades D1 a D4 “no llevaría a la persona versada en la materia a suponer de forma evidente que: i) específicamente las formas A y B de la sal cristalina tipo clorhidrato de ARRY- 614 corresponden a sólidos estables químicamente, y ii) las composiciones que los comprenden presentan mejoras terapéuticas frente a su estabilidad durante el procesamiento y almacenamiento y la biodisponibilidad aceptable del compuesto ARRY-614 tras la dosificación”. 5.4.

Manifestó que si bien el documento D1 divulga información relacionada con el compuesto ARRY-614, lo cierto es que “la sal tipo clorhidrato del mismo no es predecible por D1, por lo tanto, la forma polimórfica (es decir, cristalina) A o B del tipo clorhidrato de ARRY-614 tampoco puede ser enseñada o sugerida por D1”. (Subraya del texto original). 5.5.

Agregó que los autores de la anterioridad D1 nunca tuvieron como objetivo técnico la obtención de una forma particular sólida cristalina y estable químicamente del compuesto ARRY-614, por lo que las enseñanzas brindadas en D1 no guardan relación técnica alguna con el problema técnico abordado y la solución brindada por el solicitante de la invención. 5.6.

Arguyó que el documento D2 no proporciona una indicación específica de cómo resolver el problema planteado por la solicitud denegada, al ser “simplemente un libro de texto que reúne los conocimientos generales del campo farmacéutico”. Así, si bien el documento D2 refleja el conocimiento básico que debe tener todo profesional dentro del campo del polimorfismo de los compuestos farmacéuticos, dicho documento no puede ser exhaustivo en todos los temas allí abordados y como resultado no puede brindar sugerencias particulares que conduzcan de forma inequívoca a una única solución para un problema específico. 6 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 5.7.

Sostuvo que aun cuando el documento D2 indica que la obtención de formas sólidas cristalinas es una manera común de obtener derivados de compuestos farmacéuticamente activos, “dichas enseñanzas de ninguna manera brindan suficiente información que permita a la persona versada en la materia tener certeza de cuál debería ser la forma cristalina a escoger para un caso particular”.

(Negrilla del texto original). 5.8. Respecto de los documentos D3 y D4 señaló que también son textos informativos donde se presenta una descripción de técnicas y herramientas para la obtención y manufactura de composiciones farmacéuticas en general. 5.9. Precisó que el documento D3 no está dirigido a resolver el mismo problema técnico planteado en la solicitud de patente, toda vez que “de ninguna manera hace referencia al desarrollo de una forma sólida cristalina y estable químicamente del compuesto ARRY-614, junto con su inclusión en una novedosa composición farmacéutica”.

(Negrilla del texto original). 5.10. Resaltó que el documento D3 aclara que distintas sales de un mismo compuesto químico se comportan, frecuentemente, de manera muy diferente entre sí, esto, por las propiedades físicas, químicas y termodinámicas que cada una de dichas sales imparte sobre el compuesto químico original, por lo que, aunque resulta deseable, “no es posible predecir cómo las propiedades de un determinado agente farmacéutico serían afectadas por la formación de una sal (página 2, comuna izquierda, penúltimo párrafo)”. 5.11.

Respecto de la combinación de D1, D2, D3, y D4, anotó que “las enseñanzas de los documentos D2 a D4 de ninguna manera complementan aquellas enseñanzas del documento D1, siendo lo anterior absolutamente evidente al tener en cuenta que ninguno de los cuatro documentos guarda relación alguna con el problema técnico abordado por el solicitante de la invención en cuestión”. 5.12.

Compartió que la parte demandada “asume que sólo porque una sustancia se puede cristalizar, entonces ya el cristal es resultado de un proceso natural e inherente, expuesto a las condiciones técnicas. Si se acepta tal concepción, es claro entonces que no se permitiría el patentamiento de ningún invento, pues la 7 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co gran mayoría surgen de una sustancia o materia original que se somete a cambios y condiciones y resulta en algo nuevo sin haber sido sugerido antes”. 5.13.

Subrayó que “los documentos D2 a D4 deberían sugerir concretamente los tipos de sales a escoger y las condiciones técnicas para la cristalización. Sin embargo, de la lista de compuestos y condiciones que divulgan dichos documentos, no hay sugerencia particular para escoger elementos específicos y únicos”. Por lo que las anterioridades D2 a D4 “solo refuerza[n] la idea de la imprevisibilidad”. 5.14.

Adujo que aun cuando la parte demandada manifestó en la Resolución 68603 de 13 de octubre de 2016 que el recurrente yerra en analizar individualmente cada anterioridad, porque el nivel inventivo de la solicitud de patente de invención se realizó teniendo en cuenta la combinación de enseñanzas de los documentos D1 con D2, D1 con D3 y D1 con D4, lo cierto es que esto demuestra que “la SIC no tiene una comprensión clara del proceso de evaluación del nivel inventivo de la presente solicitud, máxime si se reconoce que la revisión individual de cada documento expone las deficiencias en sus enseñanzas al momento de sugerir la materia reivindicada”. 5.15.

Destacó que es cierto que buscar formas cristalinas de un compuesto es una actividad comúnmente practicada y entendida por técnicos en el área; sin embargo, “predecir una forma en particular, buscarla, caracterizarla y aplicarla en una composición farmacéutica, esperando que se satisfagan requisitos de estabilidad, biodisponibilidad y almacenamiento, no son actividades sencillas ni obvias, en vista de que la misma naturaleza aleatoria e inesperada de la cristalización de compuestos no permite predecir tales resultados”.

(Negrilla del texto original). 5.16. Adicionó que las formas cristalinas “no se podrían obtener como resultado de un proceso natural o espontáneo”, más si se tiene en cuenta que existe un número significativamente grande de posibilidades frente a formas cristalinas de un compuesto. (Negrilla del texto original). 5.17. Exhibió que, de conformidad con la “Guía para examen de solicitudes de patente de invención y modelo de utilidad” publicada en el año 2012 por la 8 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Superintendencia de Industria y Comercio, se debió conceder la patente de invención solicitada, toda vez que esta indica que la obtención de una forma física adicional de un compuesto conocido con propiedades diferentes o mejoradas, como existe en este caso por su estabilidad y mejor biodisponibilidad, es registrable. 5.18.

Aseguró que la Sección Primera de esta corporación, en sentencias de 13 de agosto de 2009 y 9 de febrero de 2012, ya reconoció el nivel inventivo de compuestos químicos que logran una estabilidad mejorada mediante la obtención de una nueva forma cristalina11, al considerar que "constituye[n] una “contribución novedosa y útil” 12 por lo impredecible de la estructura y las propiedades del cristal. 5.19.

Expresó que la solicitud de patente en cuestión ha sido concedida por Oficinas de Patentes en Nueva Zelanda y Estados Unidos, lo que permite concluir que es “[…] un claro indicio de que la materia técnica relevada en la solicitud de patente en cuestión cumple a cabalidad con los requisitos de patentabilidad establecidos en la Decisión 486 del 2000 […]”. 5.20.

Concluyó que sí existió una vulneración a los artículos 14 y 18 de la Decisión 486 del 2000, toda vez que se demostró i) que el análisis realizado por la parte demandada respecto al nivel inventivo de la invención denegada fue erróneo, y ii) que los compuestos cristalinos de ARRY-614 y las composiciones farmacéuticas que los comprenden, revelados por el solicitante, sí cumplen con los requisitos de patentabilidad señalados por la Decisión 486 del 2000 de la Comunidad Andina.

Contestación de la demanda 6. La parte demandada13 contestó la demanda14 y se opuso a la totalidad de las pretensiones formuladas, así: 11 “Sentencia del Consejo de Estado, Sección Primera, proferida por el M.P. Marco Antonio Velilla Moreno, 13 de agosto de 2009”. 12 “Expediente número 2003-00508.01”. 13 Actuando por intermedio de apoderada.

Cfr. Folios 511 a 514. 14 Cfr. Folios 476 a 510 y 559 a 601. 9 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 6.1. Manifestó que las anterioridades D1, D2, D3 y D4 anulan el nivel inventivo de la solicitud previsto en el artículo 18 de la Decisión 486 del 2000, toda vez que fueron publicados antes de la fecha de prioridad de la solicitud (1.° de marzo de 2012) y están estrechamente relacionados con la materia reclamada en la solicitud, “razón por la cual se constituyen en el arte previo a la invención y proporcionan revelaciones específicas (…) que permiten a la persona versada en la materia, sin esfuerzo alguno, obtener el resultado reclamado en la solicitud”.

(Negrilla del texto original). 6.2. Indicó que no hay pruebas que permitan corroborar que las formas cristalinas A y B del clorhidrato de ARRY-614 (reivindicaciones 1, 28 y 42), el proceso para preparar la forma cristalina B (reivindicaciones 36 a 41), y la composición farmacéutica que comprende la forma cristalina B junto con su proceso de elaboración (reivindicaciones 2 a 27 y 29 a 35), frente a las anterioridades D1, D2, D3, y D4, proporcionen “un salto cualitativo en la regla técnica o un efecto sorprendente en el campo técnico”.

(Subraya del texto original). 6.3. Agregó que la solicitud carece de información que permita establecer que la sal clorhidrato del compuesto ARRY-614 “en sus formas cristalinas A y B presente propiedades ventajosas en términos bio-farmacéuticos con relación a la forma amorfa del compuesto”, previamente divulgado en D1. 6.4. Precisó que si bien es cierto que en la descripción de la solicitud se pueden apreciar los datos obtenidos en las tablas 3 a 8 en relación con el perfil de disolución de varias formulaciones que comprenden diversas concentraciones de la forma B del clorhidrato de ARRY-614, y a la vez se reporta un estudio de estabilidad, farmacocinética y biodisponibilidad de tales composiciones, “es pertinente aclarar (…) que tales resultados sólo tienen alcance para las formulaciones específicas allí descritas, más no son representativos ni pueden ser extrapolados a cualquier formulación que comprenda la forma B cristalina del clorhidrato de ARRY-614 tal como se reclama en la reivindicación 2”. 6.5.

Expresó que la parte demandada logró identificar en el documento D1 el compuesto ARRY-614 “y su probabilidad de encontrarse en forma cristalina como sal clorhidrato (Reiv. 1, párr. 0035), lo cual resulta de particular interés para el 10 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co preformulador farmacéutico teniendo en cuenta que se encuentra demostrada su potente actividad inhibitoria sobre proteínas quinasas p38 MAPK y Tir2, y, por lo tanto es útil en el tratamiento de afecciones como trastornos proliferativos (síndromes mielodisplásicos)”. 6.6.

Afirmó que existe sustento técnico para afirmar que la solución contenida en la solicitud denegada se encuentra anticipada por el documento D2, el cual enseña a la persona medianamente versada en la materia (preformulador farmacéutico) “la manera de diseñar formas cristalinas para conseguir una mayor estabilidad (tanto química como física), y señala de manera expresa que el estado amorfo de un compuesto es más soluble dado que representa el estado termodinámico menos estable y por lo tanto, la configuración amorfa de un sólido tiene la tendencia a convertirse en un estado más estable (pág. 458 a 459). 6.7.

Adicionó que el documento D2 indica que “las características químicas, biológicas, físicas de un compuesto pueden ser manipuladas y optimizadas mediante la conversión de la forma base a la forma de sal (entre ellas una de las más conocidas, la sal clorhidrato, pág. 79 y 80, tabal 2)” y, además, que mediante el desarrollo de formas cristalinas se logra variar la biodisponibilidad, estabilidad, disolución, procesamiento y formulación. 6.8.

Expuso que resulta técnicamente evidente que el compuesto ARRY-614 y sus sales farmacéuticas se ordenen en una configuración cristalina, “porque de hecho es lo que esperaría el preformulador farmacéutico que ocurra cuando se está en presencia de un sólido amorfo dadas las enseñanzas del estado de la técnica”. 6.9. Especificó que el documento D1 sí es una anterioridad que afecta el nivel inventivo de las formas polimorfas A (reivindicación 42) y B (reivindicación 1 y 28) reclamadas, toda vez, que “divulga de manera específica el compuesto [ARRY- 614], el cual puede formar sales de adición cristalinas entre las que se encuentran la sal clorhidrato (pág. 5, reiv. 1; párr. [0035]-[0036]) y en este sentido se considera un documento cercano a la materia reivindicada debido a que divulga el compuesto en su estado molecular, la posibilidad de formar sales y de que éstas se ordenen en el estado sólido cristalino”. 11 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 6.10.

Subrayó que la importancia de la anterioridad D1 estriba en que le muestra el camino a la persona medianamente versada en ciencias farmacéuticas para seleccionar el compuesto ARRY-614, formar su sal clorhidrato y sus formas cristalinas. 6.11. Puntualizó que el demandante falla al analizar de forma independiente las enseñanzas brindadas por el documento D1 (del cual parte el problema técnico) sin enlazarlo junto a las enseñanzas dadas a conocer en los documentos D2, D3 y D4, los cuales conjuntamente son las que permiten solucionar el problema técnico planteado en la presente invención. 6.12.

Compartió que el documento D2 también afecta el nivel inventivo de la solicitud, toda vez que es un documento con alto grado de profundidad, que contiene las enseñanzas básicas que una persona normalmente versada en la materia conoce con relación a la preformulación, donde se destaca la obligatoriedad de los estudios de polimorfismo para determinar la(s) forma(s) más adecuada(s).

Así, con el documento D2 una persona normalmente versada en la materia estaría obligado en determinar la forma cristalina más adecuada de la sal clorhidrato de ARRY-614 y sus propiedades, tales como la estabilidad y la biodisponibilidad. 6.13. Determinó que los documentos D3 y D4 son anterioridades importantes a tener en cuenta en el análisis del nivel inventivo de la invención porque afectan este requisito, puesto que son documentos de amplia “consulta por parte de los químicos farmacéuticos y es un fiel reflejo de los conocimientos de una persona medianamente versada en la materia en cuanto al desarrollo y obtención tanto de sales de compuestos como de composiciones farmacéuticas”. 6.14.

Concretó que el documento D3 es un documento esencial en la valoración de la patentabilidad del procedimiento de preparación de la forma cristalina B del clorhidrato de ARRY-614, “teniendo en cuanta que brinda las enseñanzas que cualquier técnico medio posee en los procesos de obtención de sales. Dentro de las sales preferidas se encuentra el clorhidrato”; e indica que “es ampliamente conocido que las características química[s], biológicas, físicas, entre otras, de los agentes farmacéuticos son optimizadas por la conversión a su forma de sal”. 12 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 6.15.

Argumentó que coincide con la demandante en que no hay manera de predecir la influencia de una especie particular de sal en el comportamiento del compuesto padre, por lo que “es de entenderse que la formulación de una sal y de un polimorfo de la misma no obedece a un diseño racional por parte del formulador con la finalidad de resolver un problema particular”. 6.16.

Apuntó que la selección apropiada de una sal, tal como la realizó el demandante, “es una tarea rutinaria en los estudios de preformulación debido a que corresponde a un factor importante en el desarrollo del activo (en este caso aplicable a la forma amorfa del compuesto ARRY-614), para su posterior aplicación en el desarrollo de productos farmacéuticos”.

Así, “la identificación de una sal y sus propiedades no obedece a un deseño racional que permita la resolución de un problema específico sino a la evaluación de cada uno de los productos salinos posibles, para posteriormente determinar su aplicación farmacotécnica, lo cual es una tarea obligatoria del químico farmacéutico en los estudios de preformulación”. 6.17.

Resaltó que el documento D3 brinda las enseñanzas suficientes para motivar al técnico medio a la producción de sales como la clorhidrato para el compuesto ARRY-614, tendiendo en cuenta que es una técnica ampliamente conocida para modificar las propiedades del compuesto base. 6.18. Adujo que el documento D4 se considera válido para afectar en nivel inventivo de las composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina B del clorhidrato de ARRY-614, y su método de preparación, porque “es una anterioridad que divulga las técnicas, condiciones de preparación y excipientes comúnmente utilizados en el desarrollo de cualquier forma farmacéutica, la cual debe ser adaptada el fármaco de interés, con el fin de modificar su perfil de liberación, solubilidad y estabilidad, basados en el conocimiento previo del técnico medio derivado de los estudios de preformulación en cuanto a las características de los diversos excipientes y del principio activo”. 6.19.

Indicó, específicamente sobre la patentabilidad de las formas cristalinas A y B, reivindicadas en las cláusulas 1, 28 y 42, que la solución planteada en estas reivindicaciones es obvia teniendo en cuenta las anterioridades D1 y D2, debido a que el documento D1 ya prevé el compuesto ARRY-614, en su estado amorfo, 13 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co y su posibilidad de encontrarse en forma de sal clorhidrato, y el documento D2 “claramente establece que las características químicas, biológicas, físicas de un compuesto pueden ser manipuladas y optimizadas mediante la conversión de la forma base a la forma de sal (entre ellas una de las más conocida, la sal clorhidrato, pág. 79 y 80 tabla 2)”.

Por lo que como la obtención de polimorfos constituye una práctica rutinaria, basada en la aplicación de técnicas conocidas (como aquellas en D2), y dado que no existe un salto cualitativo en la regla técnica, no se puede reconocer el mérito inventivo en el caso de las formas cristalinas reivindicadas. 6.20. Expresó, específicamente sobre las composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina B de la sal clorhidrato del compuesto ARRY-614 y su método de preparación, reivindicadas en las cláusulas 2 a 27 y 29 a 35, respectivamente, que la solución planteada es obvia teniendo en cuenta las anterioridades D1 y D4.

Esto, porque el documento D1 ya prevé el compuesto ARRY-614, en su estado amorfo, y su posibilidad de encontrarse en forma de sal clorhidrato, y el documento D4 “enseña las técnicas y condiciones que junto con los conocimientos y experticia de la persona medianamente versada en la materia permiten elaborar cualquier tipo de forma farmacéutica adecuada, según las características del fármaco de interés, modificando su perfil de liberación, solubilidad y estabilidad (Documento completo), con fundamento en los conocimientos existentes sobre las propiedades y aplicaciones de los excipientes”.

Así, se tiene que al combinar sus enseñanzas con aquellas del documento D1, “permite derivar las composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina B de la sal clorhidrato y sus métodos de preparación”. 6.21. Sostuvo que el método de preparación de la forma cristalina B, prevista en las reivindicaciones 36 a 41, también se considera obvia a la luz del estado de la técnica citado, puesto que D1 ya indica que el compuesto ARRY-614 puede formar sales como la clorhidrato por reacción del compuesto base con un ácido inorgánico como el clorhídrico mediante técnicas convencionales (párr. 0036), en los que el compuesto es posteriormente aislado (párr. 0035-0036), y el documento D3 permite a la persona versada en la materia lograr el proceso reclamado puesto que “indica que la forma salina modifica las propiedades físicas 14 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co y farmacotécnicas de un activo”.

En consecuencia, la persona del oficio normalmente versada en la materia, frente a la necesidad de obtener sales cristalinas del compuesto ácido ARRY-614, “utilizaría la técnica de formación de sales por reacción ácido base, como lo sugiere la anterioridad D3, en el compuesto previamente divulgado en D1 para proporcionar así un proceso como el reclamado”. 6.22.

Esbozó que efectivamente las formas polimórficas A y B reclamadas, su proceso de obtención, al igual que las composiciones farmacéuticas que las comprenden y su proceso de elaboración, “son derivables a partir de las enseñanzas del documento D1 con D2, D1 con D3 y D1 con D4”. De ahí, que se pueda concluir que el análisis realizado por la parte demandada “sí permite dilucidar claramente lo que habría hecho la persona medianamente versada en la materia para solucionar el problema técnico planteado a partir del estado de la técnica citado, mientras que la demandante sólo se limitó [a] dar explicaciones de tipo general de cada uno de los documentos citados, las cuales no demuestran de manera alguna la altura inventiva de la materia reclamada”. 6.23.

Subrayó que la parte demandada efectivamente logró demostrar que i) las enseñanzas del documento D2 complementan las divulgaciones del documento D1 para desvirtuar la patentabilidad de las formas cristalinas A y B de la sal clorhidrato del compuesto ARRY-614 (reivindicaciones 1, 28 y 42); ii) la falta de altura inventiva de las composiciones que comprenden la forma cristalina B de la sal clorhidrato del compuesto ARRY-614 y su proceso de elaboración (reivindicaciones 2 a 27 y 29 a 35) frente a las enseñanzas combinadas de los documentos D1 con D4, y iii) la obviedad del método de preparación de la forma cristalina B de la sal del compuesto ARRY-614 (reivindicaciones 31 a 41) con relación a las enseñanzas dadas a conocer de manera conjunta por los documentos D1 y D3. 6.24.

Expresó que aun cuando la parte demandante cita un fallo del Consejo de Estado de 9 de febrero de 2012, que resolvió a favor de la patentabilidad de una modificación de cristal de un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina, “ello no quiere decir que los hallazgos precisados por el Honorable tribunal para el caso en concreto del citado polimorfo resulten de aplicación análoga para otros 15 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co compuestos y sus estados cristalinos”.

Esto, además, porque el análisis de patentabilidad de una invención se debe realizar para cada caso en concreto y atendiendo a las circunstancias del mismo, de acuerdo con la legislación vigente en el momento y los documentos del arte previo encontrados; y, porque “el reconocimiento de los requisitos de patentabilidad de una invención no depende del reconocimiento otorgado por otra”. 6.25.

Resaltó, respecto de la sentencia del 13 de agosto del 2009 que reconoció la estabilidad mejorada del compuesto químico mediante la obtención de una nueva forma cristalina, que “ello no quiere decir que los hallazgos precisados por el Honorable Tribunal para el caso en concreto del citado polimorfo, resulten de aplicación análoga para otros compuestos y sus estados cristalinos, dado que esta Superintendencia logró demostrar de manera contundente la carencia de altura inventiva de las formas cristalinas A y B de la sal clorhidrato del compuesto ARRY-614 y su proceso de obtención, al igual que las composiciones farmacéuticas que comprenden la forma B cristalina y su método de preparación frente a las enseñanzas conjuntas brindadas por el estado de la técnica (D1 con D2, D1 con D3 y D1 con D4). 6.26.

Compartió que si bien es cierto que la Guía para el Examen de Solicitudes de Patente de Invención de la SIC establece los efectos técnicos que pueden asociarse a la identificación de un nuevo ordenamiento cristalino, lo cierto es que el procedimiento también prevé dentro de los indicios de falta de nivel inventivo el que corresponde a la simple selección de alternativas igualmente probables y sin efecto inesperado, como ocurrió en el presente caso, toda vez, que al realizar el examen de nivel inventivo se evidenció que dentro del contexto de la invención se reivindican las formas cristalinas A y B de la sal del compuesto ARRY-614 y su proceso de obtención, composiciones farmacéuticas que comprenden la forma B cristalina y su proceso de elaboración, “las cuales se derivan de manera obvia a partir de las indicaciones que se brindan en el estado de [la] técnica”. 6.27.

Comunicó, respecto a las concesiones extranjeras, que la concesión de una patente en las Oficinas de Nueva Zelanda y Estados Unidos no es vinculante para la Superintendencia de Industria y Comercio, debido “a que el valor de la patente está circunscrito al territorio en que fue otorgada, toda vez que su 16 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co concesión está sometida a las condiciones y formalidades que para el otorgamiento y ejercicio de los derechos están contenidas en las normas internas correspondientes”.

(Negrilla del texto original). 6.28. Concluyó que la materia revelada en la invención denegada no cumple con las disposiciones de patentabilidad establecidas en el artículo 18 de la Decisión 486 del 2000, puesto que la persona normalmente versada en la materia estaría en la capacidad de desarrollarla sin la necesidad de dedicar esfuerzos considerables, “sino simplemente aplicando los conocimientos básicos que el estado de la técnica ha establecido, en este caso la combinación de enseñanzas D1 con D2, D1 con D3 y D1 con D4”.

Por lo que también se logra concluir que no existió vulneración al artículo 14 de la citada normatividad, toda vez que la solicitud carece del requisito de nivel inventivo. Audiencia inicial 7. El Despacho, mediante autos de 29 de julio de 201915 y 23 de septiembre de 201916: fijó hora y fecha para llevar a cabo la audiencia inicial; y ii) la audiencia inicial se efectuó los días 5 de agosto de 201917 y 30 de septiembre de 201918; y en ella se declaró saneado el proceso; se resolvió sobre las excepciones de que trata el núm. 6° del artículo 180 de la Ley 1437 de 2011 y no se encontró la configuración de alguna excepción para declararla probada; se fijó el objeto del litigio; y se resolvió sobre el decreto y práctica de pruebas.

Audiencia de pruebas 8. El Despacho sustanciador realizó el 4 de febrero de 2020 la audiencia de pruebas19 prevista en el artículo 181 de la Ley 1437 de 2011. Interpretación prejudicial 15 Cfr. Índice 35 del aplicativo web SAMAI. Folios 616 a 617. 16 Cfr. Índice 42 del aplicativo web SAMAI. Folios 646 a 647. 17 Cfr. Índice 40 del aplicativo web SAMAI.

Folios 627 a 643. 18 Cfr. Índice 47 del aplicativo web SAMAI. Folios 653 a 657. 19 Cfr. Índice 56 del aplicativo web SAMAI. Folios 707 a 732. 17 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 9.

El Despacho, mediante auto del 7 de marzo de 202520, resolvió: i) dar aplicación a la Interpretación del Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina sobre el criterio jurídico interpretativo del acto aclarado, por lo que adoptó los criterios jurídicos de la Interpretación Prejudicial 475-IP-2022 respecto de los artículos 14 y 18 de la Decisión 486 del 2000 proferida por el Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina; y ii) corrió traslado para alegar de conclusión y dio aviso al Ministerio Público para presentar su concepto dentro del traslado para alegar, si a bien lo tenía. Alegatos de conclusión 10.

La parte demandante guardó silencio en esta oportunidad procesal. 11. La parte demandada guardó silencio en esta oportunidad procesal. Concepto del Ministerio Público 12. El agente del Ministerio Público guardó silencio en esta oportunidad procesal. II. CONSIDERACIONES 13. La Sala abordará el estudio de las consideraciones en las siguientes partes: i) competencia de la Sala; ii) los actos administrativos acusados; iii) el problema jurídico; iv) la Interpretación Prejudicial 475-IP-2022 de 11 de abril de 2023; y v) el análisis del caso concreto.

Competencia de la Sala 14. De conformidad con lo dispuesto en el numeral 8º del artículo 149 del Código de Procedimiento Administrativo y de lo Contencioso Administrativo - CPACA, la Sección Primera del Consejo de Estado es competente para conocer en única instancia de los procesos relativos a propiedad industrial, norma que resulta armónica con el artículo 13 del Acuerdo 80 de 12 de marzo de 201921, modificado 20 Cfr. Índice 90 del aplicativo web SAMAI. 21 Por medio del cual se expide el Reglamento Interno del Consejo de Estado. 18 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co por el Acuerdo 434 de 10 de diciembre de 2024, que contiene las reglas de reparto entre las distintas secciones de la corporación. 15.

Agotados los procedimientos inherentes al presente proceso y sin que la Sala observe vicio o causal de nulidad que puedan invalidar lo actuado, se procede a decidir el caso. Los actos acusados 16. Los actos acusados son los siguientes: 16.1. La Resolución núm. 84591 de 28 de octubre de 2015, mediante la cual el Superintendente de Industria y Comercio denegó la patente de invención a la creación titulada “FORMAS CRISTALINAS DE CLORURO DE HIDRÓGENO DE 1- (3 – TERBUCTIL -1- TOLIL -1 HIPRAZOL -5-IL) -3- (5-FLUORO - 2- (1- (2- HIDROXIETIL) -1H-INDAZOL-5-ILOXI) BENCIL) UREA”, solicitada por la sociedad Array Biopharma, Inc. 16.2.

La Resolución núm. 68603 de 13 de octubre de 2016, mediante la cual el Superintendente de Industria y Comercio resolvió un recurso de reposición en el sentido de confirmar la Resolución núm. 84591 de 28 de octubre de 2015. El problema jurídico 17. Le corresponde a la Sala, con fundamento en la demanda, su contestación, la fijación del objeto del litigio y la Interpretación Prejudicial 475-IP-2022 de 11 de abril de 2023, determinar: 17.1.

Si las Resoluciones núms. 84591 de 28 de octubre de 2015 y 68603 de 13 de octubre de 2016, expedidas por la Superintendencia de Industria y Comercio, mediante las cuales negó la solicitud de patente de invención titulada “FORMAS CRISTALINAS DE CLORURO DE HIDRÓGENO DE 1- (3 – TERBUCTIL -1- TOLIL -1 HIPRAZOL -5-IL) -3- (5-FLUORO - 2- (1- (2-HIDROXIETIL) -1H- INDAZOL-5-ILOXI) BENCIL) UREA ", vulneran los artículos 14 y 18 de la Decisión 19 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 486 de 2000 de la Comunidad Andina y, en consecuencia, determinar si hay lugar o no a declarar la nulidad de los actos administrativos acusados y al restablecimiento del derecho solicitado. 17.2.

En este sentido, se analizará, en primer lugar, si para el 1° de marzo de 2012, fecha de prioridad invocada en la solicitud, y para un experto medio en química farmacéutica, la mencionada solicitud se derivaba de manera evidente de las divulgaciones previas contenidas en los documentos: a) D1: Referencia W02007089646, publicado el 9 de agosto de 2007. b) D2: Referencia “H.G. Brittain.

Segunda Edición, Informa Healthcare, NY, 2009”, publicado en 2009. c) D3: Referencia "Journal of Pharmaceutical Sciences 66, numero 1, páginas 2 a 19", publicado en enero de 1977; y, d) D4: Referencia "Shayne Cox Gad. Wileyinterscience. 2008”, publicado en 2008”. 17.3. En segundo lugar, si la solicitud cumple con el requisito de nivel inventivo establecido en la Decisión 486 de la Comisión de la Comunidad Andina.

Interpretación Prejudicial 475-IP-202222 18. La Sala procede a destacar los principales aportes de la Interpretación Prejudicial proferida por el Tribunal de la Comunidad Andina respecto de los artículos 14 y 18 de la Decisión 486 del 2000 para este caso: “[…] C. NORMAS OBJETO DE LA CONSULTA PREJUDICIAL 1. La autoridad consultante solicitó la interpretación prejudicial de los artículos 14 […] y 18 de la Decisión 486. 22 Publicada en la Gaceta Oficial del Acuerdo de Cartagena núm. 5155 de 12 de abril de 2023 y en el Índice de criterios jurídicos interpretativos que constituyen acto aclarado de la página web del Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina. 20 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 2.

Las mencionadas normas comunitarias regulan los requisitos de patentabilidad aplicables a las invenciones de producto o de procedimiento, y están vinculadas directamente con los siguientes temas específicos: - Concepto de invención y requisitos de patentabilidad. - […] - El nivel inventivo y el estado de la técnica. - El papel del técnico medio en la materia.

Proscripción del análisis tipo «hindsight» o «ex post facto». […] [1.] Concepto de invención y requisitos de patentabilidad 1.1] El artículo 14 de la Decisión 486 establece lo siguiente: «Artículo 14.- Los Países Miembros otorgarán patentes para las invenciones sean de producto o de procedimiento en todos los campos de la tecnología, siempre que sean nuevas, tengan nivel inventivo y sean susceptibles de aplicación industrial.> [1.2] Es importante considerar a una invención como aquel nuevo producto o procedimiento que, como consecuencia de la actividad creativa del hombre, implica un avance técnico. [1.3] Según lo dispuesto en la norma transcrita, son tres los requisitos para que un invento sea considerado patentable: ser novedoso, tener nivel inventivo y ser susceptible de aplicación industrial: [1.3.1] La novedad de la invención.- Es el atributo que toda solicitud de invención debe poseer, la misma que esta determinada por la ausencia de la tecnología reivindicada en el estado de la técnica; es decir, que esta tecnología no haya sido accesible al público por una descripción oral o escrita, por su utilización, comercialización o cualquier otro medio antes de la presentación de una solicitud o prioridad reconocida.

En el ordenamiento jurídico comunitario andino, la novedad que se predica de los inventos debe ser absoluta o universal, esto es, en relación con el estado de la técnica a nivel mundial. [1.3.2] El nivel inventivo.- Una invención goza de nivel inventivo al no derivar de manera evidente del estado de la técnica, ni resultar obvia para una persona entendida o versada en la materia.

Este requisito ofrece al examinador la posibilidad de determinar si con los conocimientos técnicos que existían 21 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co al momento de la invención se hubiese podido llegar de manera evidente a la misma, o si el resultado hubiese sido obvio para un experto medio en la materia de que se trate; es decir, para una persona del oficio normalmente versada en el asunto técnico correspondiente.

En este orden de ideas, se puede concluir que una invención goza de nivel inventivo cuando a los ojos de un experto medio en el asunto de que se trate, se necesita algo más que la simple aplicación de los conocimientos técnicos en la materia para llegar a ella, es decir que, de conformidad con el estado de la técnica, el invento no sea consecuencia clara y directa de dicho estado, sino que significa un avance o salto cualitativo en la elaboración de la regla técnica. [1.3.3] La aplicación industrial.- Significa que un invento pueda ser producido o utilizado en cualquier actividad productiva o de servicios.

Este requisito de la invención encuentra su justificación en el hecho de que la concesión de una patente estimula el desarrollo y crecimiento industrial, procurando beneficios económicos a quienes la exploten, por esto, solo son susceptibles de patentabilidad las invenciones que puedan ser llevadas a la práctica. [1.4] Se deberá tomar en cuenta que toda solicitud de invención debe cumplir con los requisitos de novedad, nivel inventivo y aplicación industrial, los cuales constituyen requisitos absolutamente necesarios, insoslayables y de obligatoria observancia para el otorgamiento de una patente de invención, sea de producto o de procedimiento, en todos los campos de la tecnología. […] [3.] El nivel inventivo y el estado de la técnica [3.1] El artículo 18 de la Decisión 486 establece lo siguiente: «Artículo 18.- Se considerará que una invención tiene nivel inventivo, si para una persona del oficio normalmente versada en la materia técnica correspondiente, esa invención no hubiese resultado obvia ni se hubiese derivado de manera evidente del estado de la técnica». [3.2] Conforme se desprende de esta disposición normativa, el requisito de nivel inventivo ofrece al examinador la posibilidad de determinar si con los conocimientos técnicos que existían al momento de la invención, se hubiese podido llegar de manera evidente a la misma, o si el resultado hubiese sido obvio para un experto medio en la materia de que se trate; es decir, para una persona del oficio normalmente versada en el asunto técnico que se analiza. 22 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co [3.3.] En este sentido, el Manual Andino para el Examen de Patentes (en adelante, el Manual) dispone que el nivel inventivo implica un proceso creativo, por lo que la materia técnica de la invención reivindicada cuya protección se pretende no debe derivar del estado de la técnica en forma evidente para un técnico con conocimientos medios en la materia", en la fecha de la presentación de la solicitud o de la prioridad reconocida. [3.4.] En este orden de ideas, se puede concluir que una invención goza de nivel inventivo cuando para un experto medio en el asunto de que se trate, se necesite algo más que la simple aplicación de los conocimientos técnicos en la materia para llegar a ella; es decir, que de conformidad con el estado de la técnica, el invento no sea consecuencia clara y directa de dicho estado, sino que signifique un avance o salto cualitativo en la elaboración de la regla técnica. [3.5] Para determinar el nivel inventivo de una solicitud de patente de invención, el Manual señala los siguientes criterios: [a)] El examinador debe determinar si la invención reivindicada es inventiva o no; no hay respuestas intermedias.

El examinador debe ubicarse en la posición de la persona versada en la materia para definir si la solicitud fuese obvia o se derivaría de manera evidente del estado de la técnica. La existencia o inexistencia de alguna ventaja técnica no es un criterio absoluto para reconocer o no el nivel inventivo [b)] Al efectuar el análisis, el examinador debe evitar cualquier tipo de subjetividad y no basarse en sus propias apreciaciones personales.

En tal sentido, el examinador tiene la carga de probar que la invención carece de nivel inventivo, considerando las diferencias entre la invención definida por las reivindicaciones y el estado de la técnica más cercano. [c)] Si se ha determinado que la solicitud de patente de invención no cumple con el requisito de novedad, yа no será necesario evaluar el nivel inventivo.

En este punto, el Manual explica que es importante examinar el nivel inventivo después de la novedad, pues el requisito de novedad es fácil de cumplir, dado que modificaciones superficiales o banales hacen nueva a una invención, pero las modificaciones deben ser tales que no resulten de modo obvio de la técnica anterior, es decir, que no hayan sido hechas «fácilmente» por una persona versada en la materia.

Si la invención tiene nivel inventivo, significa que tiene una o más características que involucran un avance comparado con el conocimiento ya existente. [d)] En la mayoría de los casos, el estado de la técnica más cercano al que debe recurrir el examinador para evaluar el nivel inventivo se encuentra en el mismo campo de la invención reivindicada o trata de solucionar el mismo problema o uno semejante.

Por ejemplo, en el área de la química el estado de la técnica más cercano puede ser aquel que describa un producto estructuralmente semejante al producto de la invención o un uso o actividad semejante al de la invención. 23 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co [3.6] Cabe precisar que para determinar si la invención reivindicada deriva de manera evidente del estado de la técnica, el Manual plantea que se debe recurrir en lo posible al «Método problema - solución», el cual contempla los siguientes pasos: Paso 1: Identificar el estado de la técnica más cercano a la invención reivindicada. […] Paso 2: Determinar la diferencia entre la invención y estado de la técnica más cercano. […] Paso 3: Definir el efecto técnico causado y atribuible al elemento diferencial. […] Paso 4: Deducir el problema técnico objetivo. […] Paso 5: Evaluar si la invención reivindicada, partiendo del estado de la técnica más cercano y del problema técnico objetivo, habría sido obvia para la persona medianamente versada en la materia […]”.

(negrilla del texto original). Análisis del caso concreto 19. De conformidad con lo indicado y atendiendo a los argumentos de las partes demandante y demandada, la Sala procederá a resolver los problemas jurídicos planteados supra. 20. La Sala seguirá la línea jurisprudencial establecida por esta Sección con fundamento en la jurisprudencia del Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina en relación con el análisis de los requisitos de patentabilidad, particularmente, el nivel inventivo, y la carga de la prueba.

Del cargo de la violación del artículo 18 de la Decisión 486 de 2000 21. En el caso sub examine, atendiendo a que la parte demandada negó la solicitud de patente argumentando que no cumplía con el requisito de nivel inventivo, la Sala procederá a estudiar el cumplimiento de este requisito, para lo cual es preciso iniciar señalando qué se ha entendido en la jurisprudencia como nivel inventivo, para después, tras analizar los argumentos expuestos por la parte demandada en los actos acusados; los argumentos de la parte demandante y las pruebas aportadas, decidir lo que en derecho corresponda. 24 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 22.

Al respecto del requisito de nivel inventivo, el Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina, en la interpretación prejudicial aplicable a este caso, 175-IP- 2021 del 7 de diciembre de 2021, determinó: “[…] el nivel inventivo implica un proceso creativo, por lo que la materia técnica de la invención reivindicada cuya protección se pretende no debe derivar del estado de la técnica en forma evidente para un técnico con conocimientos medios en la materia, en la fecha de la presentación de la solicitud o de la prioridad reconocida […]”. 23.

De igual manera, en la mencionada interpretación prejudicial se indicó: “[2.4] […] una invención goza de nivel inventivo cuando para un experto medio en el asunto de que se trate, se necesite algo más que la simple aplicación de los conocimientos técnicos en la materia para llegar a ella; es decir, que de conformidad con el estado de la técnica el invento no sea consecuencia clara y directa de dicho estado, sino que signifique un avance o salto cualitativo en la elaboración de la regla técnica […]”. 24.

En igual sentido se ha pronunciado esta Sección, mediante sentencia de 23 de abril de 202023, al explicar el nivel inventivo como requisito para la obtención del privilegio de patente, en los siguientes términos: “[…] Sobre el particular, esta Sección ha advertido que aunque nada impide que se alcance la regla técnica propuesta utilizando procedimientos o métodos comunes o ya conocidos en el área técnica correspondiente, la invención no debe constituir el resultado de derivaciones evidentes o elementales de lo ya existente para un experto medio en la materia técnica y que, en este sentido, la determinación del nivel inventivo de las creaciones resultantes de la combinación o mezcla de métodos, elementos o medios ya conocidos comporta la comprobación del carácter inesperado y sorpresivo del resultado obtenido, que necesariamente debe representar un adelanto o un avance frente a los demás resultados alcanzados o conocidos hasta ese momento […]”. 25.

Además, el Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina, en una interpretación prejudicial de 24 de agosto de 201524, se refirió al Manual para el Examen de Solicitudes de Patentes de Invención en las Oficinas de Propiedad 23 Consejo de Estado, Sala de lo Contencioso Administrativo, Sección Primera; sentencia de 23 de abril de 2020, C.P. Dr. Roberto Augusto Serrato Valdés, núm. único de radicación 110010324000 2011 00003 00. 24 Interpretación Prejudicial 190-IP-2015. 25 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Industrial de los Países de la Comunidad Andina para explicar el requisito de nivel inventivo en los siguientes términos: “[…] Se considera el nivel inventivo como un proceso creativo cuyos resultados no se deducen del estado de la técnica en forma evidente para un técnico con conocimientos medios en la materia, en la fecha de presentación de la solicitud o de la prioridad reconocida.

La cuestión para el examinador es si la invención reivindicada es o no evidente para un técnico en la materia. La existencia o la falta de cualquier ventaja técnica no es un criterio absoluto para reconocer o no un nivel inventivo. El examinador no debe determinar qué cantidad de nivel inventivo existe. El nivel inventivo existe o no, no hay respuestas intermedias. […] Para juzgar si la invención definida por las reivindicaciones realmente se deriva de manera evidente del estado de la técnica, hay que determinar si carece de nivel inventivo cuando se consideran las diferencias entre ésta y el estado de la técnica más cercano. El examinador tiene la carga de probar que la invención carece de nivel inventivo y no sólo limitarse a establecer las diferencias entre la solicitud y dicho estado de la técnica […]”25. 26.

La parte demandada, al realizar el análisis de patentabilidad del estado de la técnica a la fecha de prioridad invocada (1.° de marzo de 2012), encontró cuatro (4) documentos cuyas enseñanzas permiten derivar la invención de la solicitud presentada por la parte demandante, estas son: a) D1: Referencia W02007089646. Anterioridad titulada “Kinase inhibitors and methods of use thereof”, publicado el 9 de agosto de 2007. b) D2: Referencia “H.G. Brittain.

Segunda Edición, Informa Healthcare, NY, 2009”. Anterioridad titulada “Polymorphism in Pharmaceutical Solids”, publicado en 2009. c) D3: Referencia "Journal of Pharmaceutical Sciences 66, numero 1, páginas 2 a 19". Anterioridad titulada “Pharmaceutical salts”, publicado en enero de 1977. 25 Interpretación Prejudicial 190-IP-2015. 26 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co d) D4: Referencia "Shayne Cox Gad.

Wileyinterscience. 2008”. Anterioridad titulada “Pharmaceutical Mnufacturing Formulations Handbook”, publicado en 2008. 27. En la Resolución núm. 84591 del 28 de octubre de 201526 se estableció que: “[…] El análisis de nivel inventivo del producto reclamado se realizó mediante la aproximación problema-solución en polimorfos (Patenting Polymorphs at the European Patent Office) posición adoptada por la Superintendencia de Industria y Comercio para efectos del análisis de la patentabilidad de las formas polimórficas. 1.

Determinación del estado de la técnica más cercano. El documento del estado de la técnica más cercano es D1 que enseña el compuesto base 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2- hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, a partir del cual pueden formarse sales de adición cristalinas, entre las que se encuentran la sal clorhidrato (Reiv. 1, Parr. 0035).

La anterioridad enseña diversas formulaciones farmacéuticas que comprenden este agente. 2. Determinación de las diferencias técnicas de la invención con respecto al estado del estado de la técnica más cercano. La solicitud se diferencia de D1 en que la anterioridad no divulga de manera específica la formación de la sal clorhidrato del compuesto base y sus posibles formas polimórficas. 3.

Determinación del efecto técnico obtenido por las diferencias técnicas de la invención con respecto al estado de la técnica más cercano. El Efecto Técnico que logra la nueva configuración cristalina de la sal clorhidrato de ARRY-614 consiste en que se pueden proveer formulaciones farmacéuticas con un adecuado perfil farmacocinético debido a la modificación en solubilidad que genera la forma salina. 4.

Establecer el problema técnico objetivo a solucionar con base al estado de la técnica más cercano. El Problema Técnico Objetivo de esta solicitud consiste en ¿cómo desarrollar polimorfos de la sal clorhidrato del compuesto ácido ARRY-614 conforme a las enseñanzas de D1? 5. Comprobar que el problema técnico objetivo de la solicitud fue solucionado.

De acuerdo con la información suministrada en la solicitud, el perfil de disolución de la forma B del clorhidrato de ARRY-614 con respecto a la forma 26 “Por la cual se deniega una patente de invención”. 27 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co amorfa del activo se ve incrementada con la presencia de un tensioactivo no iónico (Tabla 4), de igual forma, se evalúa el efecto en la disolución de composiciones que comprenden la forma B micronizada frente a aquellas en que el activo no se encuentra micronizado.

Sin embargo, los resultados presentados por la solicitante en las tablas 3 a 8 se refieren a evaluaciones de las composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina B de ARRY-614, pero en ninguna de estas evaluaciones se estudió el efecto técnico o se demostró una ventaja biológica de las formas cristalinas A y B con respecto a la forma base divulgada en el arte previo por lo cual no es posible establecer el efecto técnico de los cristales reivindicados. 6.

Evaluar si habría sido obvio solucionar el problema técnico objetivo por la invención reivindicada. La solución al problema técnico planteado por la invención reclamada se considera obvia porque la anterioridad D2 divulga que muchos sólidos con actividad farmacológica pueden exhibir polimorfismo, la existencia de diferentes estructuras cristalinas de los diversos polimorfos de una sustancia a menudo produce que estos sólidos exhiban una variedad de propiedades fisicoquímicas diferentes, muchas de las cuales se encuentran listadas en la Tabla 2 (Pág. 3) y entre las cuales se encuentran la solubilidad y la estabilidad como propiedad cinética.

Debido a las diferencias en las dimensiones, forma, simetría, capacidad (número de moléculas), y volúmenes de vacíos de sus celdas unitarias, los diferentes polimorfos de una sustancia dada tienen diferentes propiedades físicas que surgen de las diferencias en el empaquetamiento molecular. (…) Igualmente, el documento D2 enseña que las formas salinas de los fármacos son a menudo utilizadas para incrementar sus solubilidades en agua.

Es pertinente señalar que es sabido que las características químicas, biológicas, físicas y económicas de los agentes medicinales pueden ser manipuladas y optimizadas mediante la conversión a forma de sal. Las sales imparten propiedades únicas a los fármacos, los agentes formadores de sales se eligen a menudo empíricamente y de las muchas sales sintetizadas, la forma salina preferida se selecciona por los químicos farmacéuticos principalmente sobre una base practica tal como: costo de las materias primas, la facilidad de cristalización, y el porcentaje de rendimiento.

Del mismo modo el listado de sales farmacéuticamente aceptables es ampliamente conocido y una de las más estudiadas es la forma clorhidrato. En consecuencia, la formación de sales con la finalidad de modificar las propiedades fisicoquímicas y termodinámicas de los compuestos farmacéuticos ya se había discutido en D2 (págs. 79 y 80). Igualmente, es conocido que una forma salina la mayor parte de las veces imparte mayor solubilidad en agua, es menos tóxica o disminuye la velocidad de disolución lo que podría beneficiar a los químicos y formuladores.

(…) [U]na persona del oficio normalmente versada en la materia, conociendo lo divulgado en el documento D1, el cual da a conocer formas salinas del compuesto 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2- hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, se vería motivada a utilizar métodos como los revelados en D2 para identificar otras sales y posibles formas cristalinas de la molécula en cuestión, que además pueden ser 28 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co caracterizados por métodos cristalográficos, de espectroscopia vibracional y su DSC (Pág. 318).

De tal manera que no es posible concluir que la identificación de un nuevo derivado cristalino envuelva actividad inventiva, como quiera que la molécula misma ya había sido sintetizada con anterioridad y que la capacidad de formar sales y polimorfos es una propiedad intrínseca de dicho compuesto […]. En este orden de ideas, es evidente que se pretende protección para estados cristalinos del clorhidrato de ARRY-614 que aunque es nuevo por no encontrarse divulgado el espectro de difracción de rayos X de los polimorfos reivindicados, estas nuevas configuraciones sólidas se derivan de la naturaleza del estado sólido de esta molécula, propiedad alrededor de la cual se tiene amplio conocimiento, de acuerdo con la materia técnica que los documentos D1 y D2 ya enseñaban al momento de la presentación de la solicitud y que se discutió anteriormente.

En consecuencia, una persona del oficio normalmente versada en la materia, encontraría la sugerencia o motivación suficiente aplicando los métodos y conocimientos que se tiene sobre polimorfismo al clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H- indazol-5-iloxi)bencil)urea, con el fin de determinar la existencia [de] formas cristalinas alternativas para este compuesto tal como las reivindicadas.

En conclusión el polimorfo de la reivindicación 1 y de las reivindicaciones 28 y 42 carece de nivel inventivo. La reivindicación 2 reclama una composición farmacéutica que comprende la forma B de clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5- fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea. […] La diferencia entre la invención, definida en la reivindicación 2 y sus dependientes con respecto a D1, consiste en que la anterioridad no ejemplifica una formulación que comprenda una matriz compuesta por un triglicérido, un tensioactivo no iónico, un antioxidante.

El efecto que logran las formulaciones de la presente solicitud consiste en proveer un producto con un adecuado perfil de disolución y estabilidad según los resultados presentados por la solicitante en las tablas 3 a 8. Estos ensayos corresponden al perfil de disolución de varias formulaciones que comprenden diversas concentraciones de la forma B de clorhidrato de ARRY-614.

También se estudió la estabilidad de dichas formulaciones frente a la forma amorfa y la farmacocinética y biodisponibilidad de las composiciones. Sin embargo, estos resultados solo representan las formulaciones especificas ensayadas y no son representativas del indeterminado alcance de la solicitud que abarca cualquier formulación que comprenda la forma B de clorhidrato de ARRY-614 como se reclama en la reivindicación 2. […].

Debe entenderse que los resultados presentados por la solicitante en la descripción se deben a la totalidad de la formulación y no a la forma cristalina B de clorhidrato de ARRY-614, por Io tanto, no puede esperarse que cualquier composición posea efectos ventajosos por el simple hecho de comprender dicho agente. Por lo tanto, el problema técnico objetivo que pretende resolver esta invención se puede formular así ¿cómo aplicar las técnicas de formulación 29 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co conocidas en el estado de la técnica para desarrollar composiciones que comprendan la forma B de clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol- 5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea? Por su parte, el documento D4 enseña las técnicas, condiciones y excipientes que junto con los conocimientos y experticia de la persona versada en la materia permiten elaborar cualquier tipo de forma farmacéutica adecuada según las características del fármaco de interés, modificando su perfil de liberación, solubilidad y estabilidad (Documento completo), con fundamento en los conocimientos existentes sobre las propiedades y aplicaciones de los excipientes.

En consecuencia, la persona del oficio normalmente versada en la materia, frete a la necesidad de obtener composiciones que comprendan el compuesto clorhidrato de ARRY-614, utilizaría las técnicas de elaboración de formas farmacéuticas y excipientes sugeridos en D4, junto con la sal clorhidrato de ARRY-614 sugerido en D1 para proporcionar los productos reclamados.

Por lo tanto, las reivindicaciones 2 a 27 y 29 a 35 carecen de nivel inventivo. Las reivindicaciones 36 a 39 reclaman un proceso para preparar la forma cristalina B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5- fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea. […] La diferencia entre la invención, definida en las reivindicaciones 36 a 39 con respecto a D1, consiste en que la anterioridad no establece de manera específica las etapas de un proceso para la obtención de la sal tipo clorhidrato de ARRY-614 y que este proceso de lugar a las formas cristalinas reivindicadas.

Por su parte, el documento D3 enseña que la formación de sales consiste en una reacción ácido-base con trasferencia de un protón, o puede ser una reacción de neutralización y en teoría todo compuesto que exhiba características ácidas o básicas puede formar una sal (Pág. 003). El efecto que logra el método de la reivindicaciones 36 a 39 consiste en que permite la obtención de sales cristalinas del compuesto ARRY-614 que poseen propiedades de estabilidad y solubilidad diferentes a las del compuesto base.

Por lo tanto, el problema técnico objetivo que pretende resolver esta invención se puede formular así: ¿cómo aplicar las técnicas de formación de sales divulgadas en el estado de la técnica para identificar las formas salinas cristalinas alternativas del compuesto de fórmula ARRY-614? Sin embargo, la persona versada en la materia sabe que la forma salina modifica las propiedades físicas y farmacotécnicas de un activo, Io que es de gran utilidad para los formuladores (Pag.003, col. derecha).

Por otra parte, la solicitud carece de información que permita establecer que las sales obtenidas mediante el proceso reclamado sean en alguna medida inesperadamente ventajosas en términos biológicos, con relación al compuesto ARRY-614 previamente divulgado en D1. De igual forma, el proceso reivindicado se fundamenta en actividades tradicionalmente utilizadas para la formación de sales y cristales, por Io cual se considera una 30 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co adaptación obvia de una tecnología ampliamente conocida ya que no se aporta ninguna condición o actividad innovadora o sorprendente.

En consecuencia, la persona del oficio normalmente versada en la materia, frente a la necesidad de obtener sales cristalinas del compuesto ácido ARRY-614, utilizaría la técnica de formación de sales por reacción ácido base, como lo sugieren la anterioridad D3, en el compuesto previamente divulgado en D1 para proporcionar así un proceso como el reclamado.

Por lo tanto, las reivindicaciones 36 a 39 carecen de nivel inventivo […]”. (Subrayas fuera del texto original). 28. Por su parte, la Resolución núm. 68603 de 13 de octubre de 2016, “Por el cual se resuelve un recurso de reposición”, y mediante la cual se confirmó la Resolución núm. 84591 del 28 de octubre de 2015, fundamentó su decisión principalmente en: “[…] En cuanto se refiere al efecto técnico, la recurrente insiste en que en el párrafo [0006] se indica que debido a las limitaciones de carga del fármaco por capsula solamente se alcanzó una dosis administrable máxima del fármaco base, pero no una verdadera dosis tolerada máxima, por Io que una nueva formulación es necesaria para proporcionar mayor potencial de dosificación en caso de que fuese necesario.

Al revisar la descripción de la solicitud se encuentran resultados de los perfiles de disolución para formulaciones que comprenden la forma amorfa del compuesto ARRY-614 (tabla 3) y la forma B clorhidrato del compuesto ARRY-614 (tablas 4 a 8). también se reportan estudios de estabilidad de las formulaciones que comprenden la forma B clorhidrato del compuesto ARRY-614 frente a la forma amorfa compuesto ARRY-614, así como también su farmacocinética y biodisponibilidad.

Sin embargo, esta Oficina reitera que estos resultados solo sustentan las formulaciones específicas y ejemplificadas dentro de la descripción, pero no son representativos ni pueden ser extrapolados a las múltiples formulaciones que comprenden la forma B clorhidrato del compuesto ARRY-614 tal como se reclama en la reivindicación 2. A su vez, es importante recalcar a la recurrente que no existe dentro de la descripción de la solicitud alguna evidencia técnica especifica relacionada con las ventajas asociadas a la forma cristalina B (reivindicación 1) ni tampoco de la forma cristalina A (reivindicación 42) frente a la forma base divulgada en el arte previo, ya que solo se reportan resultados para las formulaciones ejemplificadas que comprenden la forma cristalina B y, por Io tanto, no se puede afirmar que cualquier formulación que comprenda dicha forma cristalina o la forma cristalina A presente efectos ventajosos.

Por Io anterior es de insistir que las ventajas asociadas a las formas cristalinas A y B del clorhidrato del compuesto ARRY-614, frente a la forma amorfa del compuesto ARRY-614, no se consideran sorprendentes para una persona normalmente versada en la materia puesto que el compuesto ARRY-614 y su probabilidad de encontrarse en forma cristalina como sal clorhidrato ya era divulgada en D1 (Reiv. 1, parr. 0035).

Esto, sumado al conjunto de enseñanzas de D2 donde ya se establece que las características químicas, biológicas, físicas de un compuesto pueden ser manipuladas y optimizadas mediante la conversión de la forma base a la forma de sal (entre ellas una de las más conocidas, la sal clorhidrato, pág. 31 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 79 y 80 tabla 2) y además, mediante el desarrollo de diferentes formas cristalinas de las cuales también se conoce su impacto sobre la estabilidad, biodisponibilidad, disolución, procesamiento y formulación, entre otras, la persona del oficio medianamente versada en la materia, como práctica habitual, procedería a desarrollar la sal para un compuesto determinado (como la sal clorhidrato del compuesto ARRY-614), identificaría sus diferentes formas polimórficas (por técnicas como la difracción de rayos X, DSC, pág. 318 de D2).

Adicionalmente, determinaría sus condiciones de obtención con el fin de poderlos adaptar a las diferentes formas farmacéuticas. Por Io tanto, al comparar tales enseñanzas con Io revelado en la presente solicitud (las formas cristalinas A y B de la sal clorhidrato del compuesto ARRY-614, las cuales según la descripción de la solicitud son estables, con un adecuado perfil farmacocinético y mayor disolución) es posible establecer que estas formas cristalinas de la sal clorhidrato reivindicadas muestran los mismos efectos técnicos revelados en D2, es decir un cambio de estabilidad, de perfil farmacocinético y de tasa de disolución, algo que es de esperarse al obtenerse diferentes formas cristalinas en forma de sal para un mismo compuesto farmacéutico. […] En cuanto a la formación de sales (como la clorhidrato), es ampliamente conocido por cualquier persona normalmente versada en la materia que para que una sal de un compuesto pueda emplearse como fármaco debe ser estable tanto física como químicamente ya que de Io contrario no es posible emplearlos en las formulaciones suministradas a pacientes.

Así pues, es necesario realizar una serie de ensayos de preformulación para finalmente encontrar formas cristalinas más estables de los compuestos a fin de incorporarlos en una forma farmacéutica deseada: tabletas, grageas, capsulas jarabes, soluciones, inyectables entre otros. Las formas más usuales para mejorar las condiciones de estabilidad de los fármacos es obteniendo sus sales y sus cristales, en donde los agentes formadores de sal, los solventes empleados y las condiciones para obtenerlos son seleccionados y desarrollados de forma empírica (no mediante un diseño racional) por la persona medianamente versada en la materia acuerdo a sus conocimientos comunes. […] Es preciso aclarar que aunque las formas cristalinas A y B de la sal clorhidrato del compuesto ARRY-614 no fuesen posibles de predecir este solo hecho no las hace patentables, porque si bien no se conocían puesto que la anterioridad no menciona expresamente estas formas cristalinas, su obtención no es fruto de una actividad creativa del hombre (ni a un diseño racional) que implique un salto cualitativo en relación con la técnica existente, ya que el polimorfismo es una característica inherente a los compuestos, es su capacidad natural para ordenar sus moléculas en un modo muy regular y simétrico, dando lugar a diferentes formas cristalinas, por pruebas de ensayo-error (variando las condiciones de su entorno como presión, temperatura, secado, solvente, etc ), para después por trabajo de rutina caracterizarlas por métodos convencionales tales como difracción de rayos X, DSC entre otros y finalmente determinarles sus propiedades fisicoquímicas (tales como higroscopicidad, estabilidad, punto de fusión entre otras). 32 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co […] De otra parte, tampoco se puede afirmar que la actividad creadora reside en el hecho de encontrar formas cristalinas (como en el caso de las formas cristalinas A y B del compuesto ARRY-614), que no se habían reportado con anterioridad, porque el hecho de haberlas hallado no implica su incidencia directa al establecer un diseño de tipo matemático y físico creado y premeditado con el fin de reducir la entropía del estado sólido del mencionado compuesto y conseguir su cristalización en un ordenamiento especifico, ya que como lo afirman autoridades en cristalografía como Mc Crone (1965) 'en general, el número de formas conocidas para un compuesto dado, es proporcional al tiempo y dinero gastado en la investigación sobre aquel compuesto' 'Todos los compuestos comunes (y elementos) muestran polimorfismo'.

Y en palabras de Buerger y Bloom (1937) 'el polimorfismo es una propiedad inherente del estado sólido y solo se presenta bajo condiciones especiales'. En 1951 Findlay señaló en su libro que 'el polimorfismo es ahora reconocido como un hecho muy frecuente en verdad'. […] […] [E] esta Oficina considera que los documentos D1 y D2, en conjunto, sin duda proporcionan información suficiente para que la persona versada en la materia se motive a identificar las sales y formas cristalinas que eventualmente ofrezcan mayores ventajas farmacotécnicas para el compuesto ARRY-614.

Ahora, si bien el documento D1 no divulga de manera específica la sal clorhidrato del agente mencionado, este Despacho estableció en su momento que dicha anterioridad indica que el mismo puede encontrarse en forma de sales de adición cristalinas, entre las que se encuentran la sal clorhidrato (Reiv. 1, Parr. 0035), Io cual puede considerarse como una primera motivación para que la persona versada busque obtener las sales cristalinas de este agente.

De igual forma, el documento D2 le indica a la persona versada en la materia que las características químicas, biológicas, físicas y económicas de los agentes medicinales pueden ser manipuladas y optimizadas mediante la conversión a forma de sal y la caracterización de sus formas cristalinas. Las sales y sus formas cristalinas imparten propiedades únicas a los fármacos.

De las muchas sales sintetizadas y sus formas cristalinas, las preferidas se seleccionan por los químicos farmacéuticos principalmente sobre una base práctica tal como: su estabilidad, biodisponibilidad y tasa de disolución tal como sucede en la presente solicitud de patente de invención. Del mismo modo, el listado de sales farmacéuticas aceptadas es ampliamente conocido, e incluye el anión clorhidrato como farmacéuticamente aceptable, Io que claramente direcciona a la persona versada en la materia a utilizar entre otros este agente, para realizar una posterior caracterización de sus formas cristalinas y finalmente su evaluación mediante estudios de preformulación, con el fin de determinar las propiedades ventajosas en la elaboración de productos farmacéuticos.

Ahora, si bien es cierto que no se podría brindar orientación sobre cuál de los polimorfos es la mejor elección para un compuesto determinado, cual presenta una propiedad en particular, en este caso mayor estabilidad, una apropiada biodisponibilidad y mayor tasa de disolución Io que se debe resaltar es que para la persona medianamente versada en la materia es rutinario preparar diferentes polimorfos y determinar, por medio de ensayo- error, cual es el más apropiado para una forma farmacéutica en particular. 33 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Además, si bien es cierto que no existen reglas que permitan predecir qué tipo de polimorfos o cuantos producirá una sustancia es porque precisamente este es un fenómeno aleatorio, que depende de las condiciones en que se preparan, como ya se explicó anteriormente.

Frente a los argumentos de la recurrente relacionados con las anterioridades D1 a D4 esta Oficina encuentra que: Inicialmente la recurrente hace un análisis individual de cada documento Io cual no es correcto, porque el nivel inventivo de la presente solicitud de patente de invención se realizó teniendo en cuenta la combinación de enseñanzas de los documentos D1 con D2 la cual afecta la patentabilidad de la materia referida a las formas cristalinas A y B de la sal clorhidrato del compuesto ARRY-614, la combinación de las enseñanzas de los documentos D1 con D4 afecta la patentabilidad de las composiciones farmacéuticas que comprenden la forma B clorhidrato del compuesto ARRY- 614 y su método de preparación, y la combinación de las enseñanzas de los documentos D1 y D3 afecta el nivel inventivo del proceso para preparar la forma B clorhidrato del compuesto ARRY-614.

De acuerdo con lo anterior, se reitera que es la combinación de las enseñanzas de los documentos citados la que permite derivar la materia reclamada en la presente solicitud de patente de invención ya que el documento D1 da a conocer la capacidad del compuesto ARRY-614 de formar sales cristalinas como la sal clorhidrato (Reiv. 1, parr. 0035); la anterioridad también enseña que este compuesto y sus sales son útiles en el tratamiento y prevención de varios desórdenes mediados por quinasas.

Por su parte, los documentos D2 y D3 enseñan que es conocido que la formación de sales influye en numerosas propiedades fisicoquímicas incluyendo la velocidad de disolución, solubilidad, estabilidad e higroscopicidad. Estas propiedades pueden afectar la biodisponibilidad y las características de la formulación que comprende el fármaco. […] Así las cosas, puede afirmarse que la información contenida en la anterioridad D1 en combinación con la información divulgada en D2 y D3 sí proporciona enseñanzas suficientes que direccionan a la persona versada al objeto de la presente solicitud de patente de invención. […] En cuanto al documento D4, cabe decir que su relevancia radica en que enseña las técnicas y condiciones que junto con los conocimientos y experticia de la persona medianamente versada en la materia permiten elaborar cualquier tipo de forma farmacéutica adecuada, según las características del fármaco de interés, modificando su perfil de liberación, solubilidad y estabilidad (Documento completo), con fundamento en los conocimientos existentes sobre las propiedades y aplicaciones de los excipientes.

Por Io anterior, al combinar sus enseñanzas con el documento D1 permite derivar las composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina B de la sal clorhidrato y sus métodos de preparación, ya que la persona medianamente versada en la materia frente a la necesidad de obtener composiciones que contengan dicha forma cristalina, utilizaría las técnicas de elaboración de formas farmacéuticas y excipientes sugeridos en D4, junto con la sal cristalina clorhidrato del compuesto ARRY-614 sugerida en el documento D1, con el fin de obtener las composiciones reclamadas en la presente solicitud y sus métodos de obtención, ya que los datos aportados en la descripción por la recurrente obedecen a formulaciones específicas, y no pueden ser extrapolados al indeterminado número de las formulaciones 34 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co reclamadas, para las cuales no hay sustento y no es posible determinar que presenten las mismas características de solubilidad, estabilidad y biodisponibilidad.

Así las cosas, esta Oficina no comparte la opinión de la solicitante en lo referente a la existencia de una altura inventiva en torno a la formas polimórficas A y B de la sal clorhidrato del compuesto ARRY-614, las composiciones farmacéuticas que las contienen y sus métodos de obtención aquí reclamados, puesto que la persona normalmente versada en la materia estaría en la capacidad de desarrollarlas sin la necesidad de dedicar esfuerzos considerables, sino simplemente aplicando los conocimientos básicos que el estado de la técnica ha establecido, en este caso la combinación de enseñanzas de D1 con D2, D1 con D3 y D1 con D4.

Con lo anterior queda demostrado que esta Oficina no realizó un análisis ex post facto en la decisión recurrida, como erróneamente lo interpreta la recurrente, toda vez que las anterioridades citadas fueron publicadas con anterioridad a la fecha de prioridad de la presente solicitud y, adicionalmente, se relacionó la invención con un problema técnico, el cual se analizó con base en las enseñanzas de D1 en combinación con D2, D1 con D3 y D1 con D4.

Por lo anteriormente expuesto, se reitera que el objeto de la solicitud en estudio no cumple con los requisitos de patentabilidad legalmente previstos, específicamente el de nivel inventivo y, en consecuencia, no se halla mérito para revocar la decisión impugnada […]”. (Subrayas fuera del texto original). 29. En este orden de ideas, la parte demandada concluyó que la materia de la invención resultaba obvia para un experto medio, en la medida en que su contenido se derivaba de manera evidente del estado de la técnica y no contaba con un efecto técnico inesperado, razón por la cual el requisito de nivel inventivo se encontraba ausente. 30.

La parte demandante, en su escrito de demanda, afirmó que la invención sí cumple con el requisito del nivel inventivo, comoquiera que: i) la combinación de las enseñanzas previstas en las anterioridades D1, D2, D3 y D4 no llevarían a una persona versada en la materia a suponer de forma obvia o evidente la invención solicitada, “máxime si se reconoce que la revisión individual de cada documento expone las deficiencias en sus enseñanzas al momento de sugerir la materia reivindicada”, ii) tanto la Superintendencia de Industria y Comercio, en su Guía para Examen de Solicitudes de Patente de Invención y Modelo de Utilidad, como el Consejo de Estado ya han reconocido el nivel inventivo de compuestos químicos que logran una estabilidad mejorada como resultado de la obtención 35 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co una nueva forma cristalina; y, iii) la solicitud de patente de invención ha sido concedida en otros países. 31.

El Despacho decretó como pruebas: i) los documentos aportados con la demanda relacionados en los numerales 8.1.7. y 8.1.10. del capítulo de pruebas documentales; ii) el dictamen pericial aportado por la parte demandante con la reforma a la demanda rendido por el perito José Antonio Henao Martínez; iii) el concepto técnico aportado por la parte demandada en la contestación a la reforma de la demanda rendido por la señora Consuelo Leguizamón Leguizamón; y, iv) las anterioridades tenidas en cuenta por la parte demandada al realizar el estudio de fondo de la solicitud de patente. 32.

La Sala advierte que en el dictamen pericial, el profesional José Antonio Henao Martínez sostuvo que: “[…] 1. Con base en la memoria descriptiva de la solicitud de patente denegada, sírvase describir el problema técnico abordado por los inventores. Rta. El problema técnico abordado por los inventores de la presente solicitud de patente consistió en la necesidad de mejorar la actividad y estabilidad de una formulación farmacéutica del compuesto ARRY-614, toda vez que la forma amorfa (organización al azar o aleatoria de las moléculas del compuesto ARRY-614 al llegar al estado sólido) de este compuesto presentaba problemas asociados con su estabilidad y degradación. La forma amorfa del compuesto ARRY-614 es una molécula Clasificada como Tipo II mediante el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB).

Esto significa que la molécula ARRY-614 posee baja solubilidad acuosa (< 10 mg/mL) en el rango de pH fisiológico típico de 2 a 8. […] 2. A partir de la descripción y el capítulo reivindicatorio de la solicitud de patente denegada, por favor describa la solución desarrollada por los inventores para resolver el problema técnico mencionado anteriormente.

Rta. Para resolver el problema técnico planteado anteriormente, los inventores, con base en su experticia, lograron desarrollar los procesos para la preparación de las Formas polimórficas cristalinas A y B de la sal de tipo clorhidrato del compuesto ARRY-614 y, además, lograron incorporar dichos compuestos en composiciones farmacéuticas novedosas […]. […] 36 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 3.

Por favor describa brevemente las pruebas técnicas y los datos experimentales que son divulgados por los inventores en los ejemplos 3 a 10 de la descripción de la solicitud de patente denegada (páginas 103 a 135). Rta. Como mencione anteriormente, los inventores lograron adicionalmente al desarrollo de las Formas cristalinas A y B de clorhidrato de 1-(3-terc-butil- 1-p-tolii-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1Hindazol-5- iloxi)bencil)urea, incorporar dichas Formas cristalinas en las composiciones farmacéuticas novedosas.

El proceso previo a la preparación general de la formulaciones divulgado en el Ejemplo 4 consistió en reducir el tamaño de partícula de la Forma polimórfica B de clorhidrato de 1-(3-fefc-butil-1-p-tolil- 1Hpirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea, divulgado en el Ejemplo 3, página 103 de la memoria descriptiva. […] Ejemplo 4 Preparación general de las formulaciones, páginas 103 y 104.

Las composiciones farmacéuticas fueron preparadas fundiendo inicialmente los excipientes individuales (tensioactivo y/o aceite), a una temperatura entre 25 y 60°C, los cuales posteriormente se mezclaron mediante agitación para conformar de esta forma la matriz portadora. Posteriormente, se agregó y se fundió junto con la matriz portadora el butilhidroxitolueno (BHT).

Seguidamente, se agregó a la matriz portadora la Forma B de clorhidrato de 1-(3-fefc-butil-1-p-tolil-1Hpirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)- 1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea y se agitó manteniendo la matriz a una temperatura suficientemente alta para asegurar que la mezcla permaneciera en estado fundido. […] […] Ejemplo 6, página 123 memoria descriptiva Estudios de estabilidad de formulaciones de la Forma B de clorhidrato 1-(3- tercbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol- 5-iloxi)bencil)urea y 1-(3-tercbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1- (2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa Los estudios de estabilidad de formulaciones de Forma B de clorhidrato 1- (3-terc-butil-1-p-tolii-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)- 1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea fueron realizados por los inventores para determinar que fueran químicamente y físicamente estables bajo las condiciones de procesamiento, manipulación y almacenamiento, frente al comportamiento del compuesto 1-(3-terc-butil-1-p-tolii-1H-pirazol-5-il)-3-(5- fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea amorfo.

Las composiciones farmacéuticas descritas, comprenden la Forma B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolii-1H-pirazol-5-il)-3- (5-fluoro-2-(1-(2- hidroxietil)-1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea suspendida en una matriz portadora, en donde la matriz portadora comprende un tensioactivo y un aceite y dicha composición opcionalmente además comprende un antioxidante. […] 37 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 4.

¿Cuáles son sus principales conclusiones a partir de dichas pruebas técnicas y datos experimentales divulgados por los inventores en los ejemplos 3 a 10 de la descripción de la solicitud de patente denegada? Rta. A partir de los estudios comparativos de los perfiles de disolución de varias formulaciones de la Forma B de clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolii- 1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea micronizada y no micronizada con respecto a la 1-(3-terc-butil-1-p-tolii-1H- pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa formulada como un polvo en capsula, suspendidas en una matriz portadora que contenía combinaciones de un tensioactivo y un aceite o dos tensioactivos en diferentes proporciones; todas en un medio de disolución HCI 0,1 N junto con CTAB (Bromuro de Cetil Trimetil Amonio) en diferentes relaciones, además de un antioxidante, BHT (Butil Hidroxi Tolueno) declarados en las Tablas 3 a 8, páginas 108 a 112 de la memoria descriptiva, se puede concluir: […] ➢ Teniendo en cuenta las pruebas técnicas y los datos experimentales divulgados por los inventores en los Ejemplos 3 a 10, se concluye finalmente que la nueva formulación que comprende la nueva Forma polimórfica cristalina B de clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolii-1H-pirazol-5-il)-3-(5- fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea micronizada, hace un aporte significativo al estado del arte en el sentido de que: ❖ Proporciona un mayor potencial de dosificación en caso de requerirse, ❖ Tiene mayor exposición y mayor biodisponibilidad relativa, ❖ Presenta menor variabilidad inter-pacientes en perfiles farmacocinéticos, ❖ Tiene perfiles farmacocinéticos prácticamente similares cuando se administra a un mamífero en ayunas con respecto a un mamífero sin ayuno, ❖ Se requieren dosis menores de la composición para obtener el mismo efecto farmacológico, ❖ Presenta propiedades farmacocinéticas aceptables a dosis mayores, ❖ Tiene una mayor tasa de disolución y ❖ Es química y físicamente estable bajo las condiciones en las que se procesa, manipula y almacena.

Que este aporte significativo al estado del arte se logra, gracias a que la Forma B de clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolii-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro- 2-(1-(2-hidroxietil)-1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea micronizada presenta una estabilidad mejorada, propiedades de manipulación y almacenaje óptimas y solubilidad y disolución aceptables. 5.

Por favor describa las principales enseñanzas del documento de patente WO 2007/089646 ("Kinase inhibitors and methods of use thereof’) - (D1), mencionado por parte de la Superintendencia de Industria y Comercio en las Resoluciones N° 84591 del 3 de Noviembre de 2015 [sic] y N° 68603 del 14 de Octubre de 2016 [sic]. Rta. […] Como su título lo indica, se refiere a los compuestos inhibidores de quinasa, a las composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores y 38 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co a los métodos para preparar esos inhibidores.

Los inhibidores de quinasa reclamados en la patente WO 2007/089646 son útiles para el tratamiento de inflamaciones, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, enfermedades autoinmunes y otras enfermedades mediadas por la citoquina. […] Los autores resaltan también, que los efectos destructivos de muchas enfermedades son causados por la sobreproducción de citoquinas pro- inflamatorias y la habilidad de los inhibidores de la proteína p38 para regular la sobreproducción, los hace excelentes candidatos para modificar tales enfermedades.

Mencionan igualmente, que se ha demostrado que las moléculas que bloquean la función del p38 son efectivas inhibiendo la reabsorción en el hueso, la inflamación y otras patologías inmunes e inflamatorias basadas en modelos animales. Como antecedente relacionan la patente WO 2004/078116 la cual revela ciertos compuestos inhibidores de la quinasa. […]. […] Entre los párrafos [0035 a 0037] relaciona las sales farmacéuticamente aceptables, considerando algunas sales orgánicas o inorgánicas si se tratara de un compuesto básico o de lo contrario, considerando algunas bases orgánicas o inorgánicas, sin incluir detalles de los procesos.

En el párrafo [0038] se refiere a las sales del compuesto de Formula I que podrían no ser necesariamente farmacéuticamente aceptables. […]. 6. En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D1 mencionado por la Superintendencia de Industria y Comercio, resultan suficientes para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada? RTA.

No. Las enseñanzas del documento D1 mencionado por la Superintendencia de Industria y Comercio, no revelan la información suficiente para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada. Es importante recalcar que el documento D1, como bien se explicó en la respuesta a la pregunta anterior, en términos generales, la memoria descriptiva del documento D1 revela la síntesis del compuesto de Formula I (base libre amorfa, denominada ARRY-614) y otros compuestos derivados, relaciona algunos ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptados, con los cuales se podría formar sales; aclaro, que sin revelar detalles sobre su síntesis, la cual, para cada compuesto básico particular podría presentar dificultades las cuales en este caso debe sobrellevar el investigador. […].

Ahora, como se dejó claro anteriormente, en ninguno de los apartes del antecedente D1, se enseña la manera de mejorar la estabilidad, la solubilidad y la disolución de la base amorfa ARRY-614; puesto que no se dan detalles sobre la síntesis de ninguna sal en particular y por supuesto, tampoco de la Forma B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolii-1H-pirazol- 5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea. […] 7.

En su opinión, ¿El documento D1 enseña sales cristalinas específicas de 1-(3-terc-butil-1-p-tolii-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1- (2-hidroxietil)-1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea? 39 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Rta.

No. Como he mencionado, el documento D1 enseña cómo preparar la forma amorfa del compuesto 1-(3-terc-butil-1-p-tolii-1H-pirazol-5-il)-3-(5- fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea; pero en ninguno de sus apartes enseña específicamente sales cristalinas de 1-(3-terc-butil-1-p- tolii-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1Hindazol-5- iloxi)bencil)urea, ni los métodos o procedimientos para obtenerlas. […].

La reivindicación 1 reclama sales farmacéuticamente aceptables del compuesto ARRY-614, pero no enseña sales cristalinas específicas de 1-(3- terc-butil-1-p-tolii-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1Hindazol- 5-iloxi)bencil)urea. 8. Por favor describa las principales enseñanzas del documento D2 (H.G. Brittain. “Polymorphism in Pharmaceutical Solids”, Segunda Edición, Informa Healthcare, NY, 2009) mencionado por parte de la Superintendencia de Industria y Comercio en las Resoluciones N° 84591 del 3 de Noviembre de 2015 [sic] y N° 68603 del 14 de Octubre de 2016 [sic].

Rta. El documento D2 correspondiente al libro titulado “Polymorphism in Pharmaceutical Solids” editado por Harry Brittain consta de seis partes distribuidas de la siguiente manera: PARTE I: PROBLEMAS TERMODINÁMICOS Y TEÓRICOS […] PARTE II: MÉTODOS PREPARATIVOS PARA POLIMORFOS Y SOLVAOMORFOS […] PARTE III: PROPIEDADES ESTRUCTURALES DE LOS POLIMORFOS Y LOS SOLVATOMORFOS […] PARTE IV: MÉTODOS DE CARACTERIZACIÓN DE POLIMORFOS Y SOLVATOMORFOS [ ] PARTE V: INTERCONVERSIÓN DE POLIMORFOS Y SOLVATOMORFOS […] PARTE VI: TÓPICOS ESPECIALES RELACIONADOS CON EL POLIMORFISMO Y EL SOLVATOMORFISMO. 9.

En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D2 mencionado por la Superintendencia de Industria y Comercio, resultan suficientes para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada? Rta. No. Las enseñanzas del documento D2 mencionado por la Superintendencia de Industria y Comercio, no resultan suficientes para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada.

Los temas tratados por el documento D2 se centran en aspectos generales que rigen la formación de los polimorfos de sólidos farmacéuticos […]. Pero las anteriores enseñanzas de D2 no son suficientes para lograr desarrollar los procesos de preparación de las Formas polimórficas cristalinas A y B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolii-1H-pirazol-5-il)-3- (5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1Hindazol-5-iloxi)bencil)urea, más estable, con actividad mejorada, con propiedades de manejo óptimas y con perfiles de solubilidad y disolución aceptables. 10.

En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D1 resultan suficientes al ser combinadas con aquellas enseñanzas del documento D2, para hacer evidente las formas cristalinas reveladas en la solicitud de patente denegada? 40 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Rta.

No. Al considerar las enseñanzas del documento D1, donde revela en forma detallada la síntesis del compuesto de Formula I (base libre amorfa, denominada ARRY-614) y aunque reivindica sales farmacéuticamente aceptables del compuesto ARRY-614, no enseña detalles de su síntesis, y al combinarlas con las enseñanzas del documento D2 (el cual enseña aspectos teóricos de la cristalografía y de los polimorfos en general, relaciona los aspectos termodinámicos que intervienen en la formación de los polimorfos, hace una revisión de los diferentes métodos utilizados para la producción de formas sólidas, considera las propiedades estructurales de las sustancias sólidas y se refiere a las transformaciones de fase durante la manufactura), no se hacen evidentes las Formas cristalinas A y B de la sal de ARRY-614 reveladas en la solicitud de patente denegada. 11.

Por favor describa las principales enseñanzas del documento D3 (“Pharmaceutical salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N° 1, Pág. 2- 19) mencionado por parte de la Superintendencia de Industria y Comercio, en las Resoluciones N° 84591 del 3 de Noviembre de 2015 [sic] y N 68603 del 14 de Octubre de 2016 [sic]. Rta. A continuación se describirán las principales enseñanzas del documento D3, titulado ‘‘Pharmaceutical salts”: […] En la parte introductoria, último párrafo, lado izquierdo de la página 1, los autores señalan que “Las características químicas. biológicas, físicas y económicas de los agentes medicinales pueden ser manipuladas y, por lo tanto a menudo optimizadas mediante la conversión a la forma de sales.

Sin embargo, la escogencia de la sal apropiada puede ser una tarea muy difícil, debido a que cada sal imparte únicas propiedades al compuesto de donde proviene". Mas adelante, en el lado derecho de la misma página 1, advierten que "Desafortunadamente, no hay una forma confiable de predecir la influencia de una especie de sal particular sobre el comportamiento del compuesto del cual proviene.

Además, incluso después de haber sido preparadas muchas sales del mismo agente básico, no existen técnicas de evaluación eficaces para facilitar la selección de la sal con mayor probabilidad de exhibir los perfiles de farmacocinética, solubilidad y formulación deseados”. […] En el primer párrafo, columna izquierda de la página 2, los autores inician exponiendo las características básicas de los compuestos ácidos o bases que podrían participar en la formación de sales.

Los autores lo exponen diciendo que “ La formación de una sal es una reacción ácido-base que implica una reacción de transferencia de protones o de neutralización y por lo tanto está controlada por factores que influyen en tales reacciones. Teóricamente, cada compuesto que exhibe características de ácido o base puede participar en la formación de sales. […] BIODISPONIBILIDAD, PÁGINA 10 41 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co […].

Los autores terminan concluyendo que “ la administración de una sal del fármaco original a menudo resulta ser un medio eficaz para alterar la velocidad de disolución y la absorción". El resaltado es mío. Algo importante de esta conclusión es interpretar que tanto la velocidad de absorción como la absorción se alteran, pero no siempre significa que estas dos propiedades se vean favorecidas. 12.

En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D3 mencionado por la Superintendencia de Industria y Comercio, resultan suficientes para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada? Rta. No. Las enseñanzas del documento D3 mencionado por la Superintendencia de industria y Comercio, no resultan suficientes para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada.

Por el contrario, las enseñanzas del documento D3 hay que interpretarlas con sumo cuidado, ya que no significa que siempre que se obtenga una sal, se logren las propiedades deseadas. Las enseñanzas de los ejemplos que allí se exponen, más bien hay que tomarlas como una serie de advertencias y cuidados a tener en cuenta cuando se decide formar una sal como una opción probable de mejorar dichas propiedades. […] 13.

En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D1 resultan suficientes al ser combinadas con aquellas enseñanzas del documento D3, para hacer evidente el proceso de obtención de la Forma Cristalina A y la Forma Cristalina B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H- pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5iloxi)bencil)urea en la solicitud de patente denegada? Rta.

No. Ya se dejó claro en respuestas anteriores, que las enseñanzas del documento D1, revelan en forma detallada la síntesis del compuesto de Formula I (base libre amorfa, denominada ARRY-614) y reivindica sales farmacéuticamente aceptables del compuesto ARRY-614, pero no hacen evidente el proceso de obtención de las formas cristalinas reveladas en la solicitud de patente denegada.

Por otra parte, el documento D3, en ninguna de sus secciones imparte enseñanzas en cuanto a los procesos de obtención de formas cristalinas, ni específicamente de las sales de un compuesto particular. Como bien se describió anteriormente, el compuesto D3 advierte sobre la dificultad de seleccionar la sal que exhiba los perfiles farmacocinéticos, de solubilidad y de formulación deseados y algo de suma importancia, como es la dificultad para predecir las propiedades fisicoquímicas que la sal formada impartirá sobre el compuesto original: la velocidad de disolución, la solubilidad, la estabilidad y la higroscopicidad; propiedades que a su vez, afectan la disponibilidad y las características de formulación del fármaco. […] 14.

Por favor describa las principales enseñanzas del documento D4 (Shayne Cox, Gad. Wiley. “Pharmaceutical Manufacturing Handbook”, Wiley interscience. 2008) mencionado por parte de la Superintendencia 42 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co de Industria y Comercio, en las Resoluciones N° 84591 del 3 de Noviembre de 2015 [sic] y N° 68603 del 14 de Octubre de 2016 [sic].

Rta. El documento D4 “Manual de fabricación farmacéutica” se centra en los nuevos aspectos del desarrollo de los desafíos de los fármacos: producir y administrar los productos farmacéuticos. El manual está distribuido en 7 secciones y 34 capítulos que abarcan una serie de enfoques orientados hacia el desarrollo y la producción de nuevas formulaciones, el embalaje y nuevas formas de administración de los fármacos. […]. […] 15.

En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D4 mencionado por la Superintendencia de Industria y Comercio, resultan suficientes para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada? Rta. No. El documento D4, titulado “Manual de fabricación farmacéutica” describe los aspectos relacionados con la producción y la administración de los productos farmacéuticos.

El documento D4 abarca una serie de enfoques orientados hacia el desarrollo y la producción de nuevas formulaciones, el embalaje y nuevas formas de administración de los fármacos y estas enseñanzas no resultan suficientes para resolver el problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada, el cual consistió en lograr el proceso de obtención de las nuevas Formas polimórficas cristalinas A y B del clorhidrato 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H- pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea. 16.

En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D1 resultan suficientes al ser combinadas con aquellas enseñanzas del documento D4, para hacer evidente una composición farmacéutica que comprenda la Forma Cristalina A o la Forma Cristalina B del clorhidrato de 1-(3- terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H- indazol-5-iloxi)bencil)urea en la solicitud de patente denegada? Rta.

No. Las enseñanzas del documento D1 revelan en forma detallada la síntesis del compuesto de Formula I (base libre amorfa, denominada ARRY- 614), reivindica sales farmacéuticamente aceptables del compuesto ARRY- 614, pero no hacen evidentes los procesos de obtención de las formas cristalinas reveladas en la solicitud de patente denegada, Entre los párrafos [0098 y 00127] el documento D1 se refiere a algunos aspectos generales de las composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto de Formula I (base libre amorfa, denominada ARRY-614) y a los aspectos de manufactura para las diferentes presentaciones de los compuestos de la invención; pero lo detallado en estos párrafos, no puede considerarse como una enseñanza que haga evidente una composición farmacéutica que comprenda las Formas polimórficas cristalinas A o B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p- tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5- iloxi)bencil)urea en la solicitud de patente denegada. 17.

Por favor proporcione su opinión técnica sobre la siguiente afirmación de la Superintendencia de Industria y Comercio que aparece en la página 6 de la Resolución 84591 del 3 de Noviembre de 2015 [sic]: Rta. […] 43 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Con respecto a lo afirmado por la Superintendencia de Industria y Comercio (SIC) en la página 6 de la Resolución N° 84591 del 3 de noviembre de 2015 [sic], debo manifestar que con base en la información suministrada en la memoria descriptiva, sí es posible establecer los efectos técnicos obtenidos sobre el arte previo […]. […] De igual manera, las ventajas biológicas de las formas cristalinas con respecto a la forma base amorfa divulgada en el arte previo, también fueron demostradas.

En las Tablas 3 a 8 (Ejemplo 5), las cuales relaciona la Superintendencia de Industria y Comercio, únicamente se presentan los perfiles de disolución de las formulaciones A hasta la P (páginas 108 a 112); pero para hacer un análisis completo de las ventajas biofarmacéuticas, faltó considerar tanto el Ejemplo 5A (Tablas XI a X5; páginas 114 a 122), el cual considera los perfiles de disolución de composiciones que comprenden modificadores de la liberación, como el Ejemplo 10 (Tabla 13), el cual revela el estudio de farmacocinética y biodisponibilidad relativa de dosis simples orales de las formulaciones 1 y 2 (descritas en el cuadro de la página 130) de la Forma B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5- fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea en sujetos saludables luego de dosis simples orales.

Con respecto al aparte donde la SIC afirma que " De acuerdo con la información suministrada en la solicitud, el perfil de disolución de la forma 6 del clorhidrato de ARRY-614 con respecto a la forma amorfa del activo se ve incrementada con la presencia de un tensioactivo no iónico (Tabla 4), de igual forma, se evalúa el efecto en la disolución de composiciones que comprenden la forma B micronizada frente a aquellas en que el activo no se encuentra micronizado”, es importante considerar que el tensioactivo es un excipiente utilizado para favorecer las mezclas entre un líquido y un sólido o entre dos líquidos inmiscibles entre sí, con el fin de disminuir la tensión superficial entre las dos fases.

Gracias a esta ventaja proporcionada por los tensioactivos, se abre la posibilidad de que las dos fases interactúen y el sólido pueda ser disuelto. Para el caso del estudio del perfil de disolución de la Forma B del clorhidrato de ARRY-614 con respecto a la forma amorfa del activo, técnicamente no significa que la solubilidad del sólido, en este caso de la Forma B del clorhidrato de ARRY-614 se vea “ incrementada con la presencia de un tensioactivo no iónico”.

Adicionalmente, se aclara que los perfiles de disolución de composiciones que comprenden la Forma B versus composiciones del principio activo como base libre amorfa, relacionados en la Tabla 4, también consideran la Forma B del clorhidrato del compuesto ARRY-614 no micronizada (segundo párrafo, pagina 105, donde se describe la composición de las formulaciones A y B de la Tabla 4). 18.

Por favor proporcione su opinión técnica sobre la siguiente afirmación de la Superintendencia de Industria y Comercio que aparece en la Resolución N° 68603 del 14 de Octubre de 2016 [sic]: Rta. […] La anterior afirmación de la Superintendencia de Industria y Comercio contiene varios aspectos importantes de analizar a la luz de diferentes consideraciones técnicas.

En cuanto al hecho de que “ las ventajas asociadas a las formas cristalinas A y B del clorhidrato del compuesto 44 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co ARRY-614, frente a la forma amorfa del compuesto ARRY-614, no se consideran sorprendentes para una persona normalmente versada en la materia puesto que el compuesto ARRY-614 y su probabilidad de encontrarse en forma cristalina como sal clorhidrato ya era divulgada en D1 (Reiv. 1, parr. 0035)" (el resaltado es mío); en el párrafo [0035] del documento D1 se puede apreciar que los autores se refieren a la formación de sales farmacéuticamente aceptables de la siguiente manera: “Una sal farmacéuticamente aceptable, a menos que se indique lo contrario, incluye sales que retienen la eficacia biológica del correspondiente ácido o base libre del compuesto especificado y que no sean biológicamente o de otro modo indeseables" (el subrayado es mío); lo cual no proporciona ninguna seguridad de que la sal se forme, que sea cristalina ni que pueda ser farmacéuticamente aceptable; pues el párrafo [0035] del documento D1 no indica que específicamente la sal clorhidrato cristalina de ARRY-614 pueda formarse, ni que al formarse sea sólida, ni que conservará la eficacia biológica de la correspondiente base ARRY-614 amorfa.

Lo que sí puede concluir la persona del oficio medianamente versada en la materia, al leer el párrafo [0035], es que en ningún caso que se desee formar una sal, se tiene garantizada la probabilidad de éxito de que llegue a ser cristalina ni farmacéuticamente aceptable. […] 19. En su opinión, ¿las Formas cristalinas (A y B) del compuesto clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2- hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea es fruto de un diseño racional del inventor? Rta.

Sí. Las Formas cristalinas (A y B) del compuesto clorhidrato de 1-(3- terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol- 5-iloxi)bencil)urea son el producto de un diseño racional del inventor. Tomando en consideración, que para la persona del oficio medianamente versada en la materia es de pleno conocimiento que la formación de sales puede traer como consecuencia la modificación de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas del fármaco de origen, no existe razón válida para que el proceso de formación de sales farmacéuticas no se haga con base en un diseño de experimentos racional[es] por parte del inventor.

El no hacerlo, podría traer como consecuencias la pérdida de tiempo y dinero valiosos para la industria farmacéutica. Entonces, es importante señalar que particularmente, la formación y selección de las Formas cristalinas (A y B) del compuesto clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H- pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea que cumplieran con ser farmacéuticamente aceptables, esto es, que conservaran la eficacia biológica de la correspondiente base ARRY-614, que presentara mayor biodisponibilidad relativa, que presentara menor variabilidad inter-pacientes en perfiles farmacocinéticos, que necesitara menores dosis de la composición para obtener el mismo efecto farmacológico, que tuviera mayor tasa de disolución y que fuera química y físicamente estable bajo las condiciones en las que se procesa, manipula y almacena; no fue tarea fácil, al tomar como base que cada sal imparte propiedades únicas al compuesto original.

Al respecto, en la página 1 el documento D3 establece que “Los agentes formadores de sales se eligen a menudo empíricamente. De las muchas sales sintetizadas, la forma preferida es seleccionada por los químicos farmacéuticos principalmente sobre una base práctica: el costo de las 45 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co materias primas, la facilidad de cristalización y el rendimiento porcentual.

Otras consideraciones básicas incluyen estabilidad, higroscopicidad y fluidez del fármaco a granel resultante. Desafortunadamente, no existe una manera fiable de predecir la influencia de una especie de sal en particular en el comportamiento del compuesto original'. De igual manera, en las conclusiones del documento D3 (página 16) los autores mencionan que los científicos de las industrias farmacéuticas reconocen que la forma de sal puede tener una influencia dramática sobre las propiedades globales del compuesto original y están comenzando a estudiar los efectos de diferentes formas de sal sobre las propiedades fisicoquímicas, la biodisponibilidad y la toxicidad de las sustancias farmacológicas […]”27.

(Negrillas del texto original y subrayas fuera del texto original). 33. La entidad demandada, al contestar la demanda, indicó que se opone a la totalidad de las pretensiones, porque i) la invención no cumple con el requisito de nivel inventivo, toda vez que resulta derivada del arte previo, esto es, de la combinación de las anterioridades D1 con D2, D1 con D3 y D1 con D4; ii) no hay evidencia que permitan corroborar que las formas cristalinas A y B del clorhidrato de ARRY-614 (reivindicaciones 1, 28 y 42), el proceso para preparar la forma cristalina B (reivindicaciones 36 a 41), y la composición farmacéutica que comprende la forma cristalina B junto con su proceso de elaboración (reivindicaciones 2 a 27 y 29 a 35) proporcionen un salto cualitativo en la regla técnica; iii) los datos obtenidos en relación con el perfil de disolución de varias formulaciones que comprenden diversas concentraciones de la forma B del clorhidrato de ARRY-614 solo tienen alcance para las formulaciones descritas, más no se pueden extrapolar a cualquier formulación que comprenda la forma B cristalina del clorhidrato de ARRY-614; iv) no existe vulneración a los artículos 14 y 18 de la Decisión 486 del 2000, porque precisamente las decisiones demandadas se basaron en tales disposiciones; v) no se inaplicó la Guía para el Examen de Solicitudes de Patente de Invención de la SIC porque se demostró la falta de nivel inventivo de la solicitud; vi) las decisiones citadas del Consejo de Estado no son de aplicación análoga al presente asunto; y vi) la concesión de una patente en las oficinas de Nueva Zelanda y Estados Unidos no puede tenerse como un “claro indicio” de que la solicitud en Colombia cumple con los requisitos de patentabilidad. 34.

Así mismo, aportó al expediente el concepto técnico rendido por la examinadora de patentes adscrita a la Delegatura para la Propiedad Industrial de 27 Cfr. Folios 287 a 296. 46 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co la parte demandada, señora Consuelo Leguizamón Leguizamón, con la finalidad de que dicho concepto sea tenido en cuenta en la decisión. 35.

Del concepto mencionado ut supra se transcriben los siguientes apartes relevantes: “[…] 4.1. En relación con la respuesta a la pregunta ¿Con base en la memoria descriptiva de la solicitud de patente denegada, sírvase describir el problema técnico abordado por los inventores? Esta Superintendencia está de acuerdo en que el problema técnico era producir un compuesto ARRY-614 con estabilidad mejorada y propiedades de manejo óptimas, además de poseer solubilidad y un perfil de disolución aceptable.

Adicionalmente, se hace énfasis en que un preformulador habría evidenciado el mismo problema técnico y como bien lo señala el documento D2, que es un documento que aborda a profundidad el estudio del polimorfismo y otras formas sólidas relacionadas tales como los cocristales y los solvatomorfos, el primer paso a seguir para solucionar dicho problemas habría sido establecer si el compuesto objetivo puede ordenarse de manera diferente en el espacio, pues es sabido que los cristales difieren de los compuestos que en el estado sólido se presentan en configuración amorfa tanto en sus propiedades fisicoquímicas, tales como: la solubilidad, estabilidad, velocidad de disolución, higroscopicidad, biodisponibilidad entre otras (pág. 2, pág. 3 tabla 2).

Por consiguiente, una práctica habitual en los estudios de preformulación incluye trabajos rigurosos, para determinar la existencia de cristales con el fin de evitar su inestabilidad o falta de efectividad generada por su comportamiento en estado sólido que no permite que se alcance el perfil de disolución y solubilidad en el nivel más alto requerido. 4.2.

En relación con la respuesta a la pregunta 2 que indica ''A partir de la descripción y el capítulo reivindicatorio de la solicitud de patente denegada, por favor describa la solución desarrollada por los inventores para resolver el problema técnico mencionado anteriormente. ” Esta Superintendencia hace énfasis en que el doctor Henao encontró que la Forma polimórfica A, se obtiene tanto en la forma anhidra como en la forma solvatada (primer párrafo, página 21) y se prepara a partir de la forma amorfa de ARRY-614, específicamente combinando una solución de dicho compuesto en THF con al menos 1,5 equivalentes de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano durante suficiente tiempo para convertir ARRY-614 en la sal clorhidrato de ARRY-614 y posteriormente, se cristalizó la Forma A, a partir de dicha solución y se caracterizó dicha forma cristalina mediante difracción de rayos-X de polvo (XRPD).

De otra parte, en relación con la preparación de la Forma polimórfica B del clorhidrato del compuesto ARRY-614, el perito señala que en la memoria se describen cuatro procesos entre las páginas 26 y 29. Los tres primeros se basan en disolver el compuesto ARRY-614 amorfo, divulgado en D1, en un 47 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co solvente usual como MTBE, etil-acetato, isopropil-acetato, acetonitrilo, acetona, alcohol isopropílico, etanol o isopropanol, y combinarlo con ácido clorhídrico (HCl) concentrado o disuelto en otro solvente como 1,4 dioxano, acetona o agua a temperatura ambiente, seguido dejar el tiempo necesario para formar la Forma Cristalina B de clorhidrato de ARRY-614, la cual fue cristalizada a partir de dicha solución. […] Lo anterior, deja en claro que no existen ningún paso excepcional en la producción de los cristales A y B, simplemente se trata de las dos formas cristalinas de la sal clorhidrato de ARRY-614 (Pexmetinib), que pueden ser producidas a partir de la disolución del compuesto ARRY-614 en cualquier disolvente de los usualmente empleados y la adición de HCl concentrado o disuelto en otro disolvente común y generalmente empleado, como es 1,4- dioxano, acetona o agua.

Como el Consejero podrá apreciar, esto no dista de las enseñanzas de D1, que señalaba en el párrafo [0035] que menciona "Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, incluyendo tales sales, pero sin limitarse a sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros ’’(Resaltado fuera del texto original).

Y lo establecido en el párrafo [0036] que indica: "Si el compuesto de la invención es una base, puede prepararse la sal farmacéuticamente aceptable deseada mediante cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, mediante tratamiento de la base libre con un compuesto ácido, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico ” (Resaltado fuera del texto original).

Dado que el mismo solicitante menciona que el compuesto ARRY-614 puede ser disuelto en un extenso y variado número de disolventes al cual se le adiciona el ácido clorhídrico concentrado o disuelto incluso en agua, y que dicho proceso es independiente de la temperatura, pues incluso se efectúa a temperatura ambiente, es evidente que no existe un procedimiento especial, ni unas condiciones innovadoras o unos pasos no obvios para cualquier preformulador que buscara producir un clorhidrato de ARRY-614, que es la sal que indica D1, pues el paso elemental era disolver ARRY-614 en un disolvente usualmente empleado para disolver compuestos farmacéuticos, como los que señalan los documento D2, D3 o D4, y mezclar ARRY-614 con ácido clorhídrico. como indicaba D1 en su párrafo [0036].

Una vez obtenido los compuestos. lo lógico es que el preformulador identifique el cristal mediante métodos ampliamente conocidos para tal fin, como es la difracción de rayos-X de polvo y la calorimetría diferencial de barrido - técnicas analíticas que son de conocimiento de la persona versada en la materia y que son de amplia aplicación en el campo de la cristalografía. Como resultado de este análisis, se caracterizó el cristal definido en las reivindicaciones 1 y 42.

Lo anterior deja en evidencia que los cristales no fueron el resultado de un esfuerzo inventivo, sino de la aplicación de las enseñanzas del documento D1, usando solventes ya conocidos para tal fin, como los que se mencionan en D2 y D3 para producir, como lo hubiera esperado cualquier persona versada en la materia, un cristal de clorhidrato 48 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co de ARRY-614, el cual es más estable que la forma amorfa del mismo compuesto. […] Visto lo anterior, y a la luz de las enseñanzas de las parejas documentales citadas en el caso de las reivindicaciones independientes evaluadas, no es posible reconocer el mérito inventivo a [la] materia que se deriva de forma evidente y obvia a partir de la aplicación de medios técnicos divulgados con anticipación, más si se tiene en cuenta que el compuesto Pexmetinib y su capacidad de formar sales había sido previamente enseñada por el documento D1, por lo anterior, el perito falla al reconocer el mérito inventivo a [la] materia comprendida en el estado de la técnica. […] 4.3.

En relación con la respuesta a la pregunta 3 que indica “Por favor describa brevemente las pruebas técnicas y los datos experimentales que son divulgados por los inventores en los ejemplos 3 a 10 de la descripción de la solicitud de patente denegada (páginas 103 a 135)”. Para dar respuesta a esta pregunta, el perito resume las pruebas técnicas realizadas en los ejemplos 3 a 10 y copia las tablas de resultados mostradas en las páginas 103 a 135. […] 4.4.

En relación con la respuesta a la pregunta 4 que indica ¿Cuáles son sus principales conclusiones a partir de dichas pruebas técnicas y datos experimentales divulgados por los inventores en los ejemplos 3 a 10 de la descripción de la solicitud de patente denegada?” Respecto a la respuesta dada por el perito, donde se indica que la forma cristalina B del clorhidrato de ARRY-614 es superior a la forma amorfa del compuesto y se concluye que la forma cristalina B “hace un aporte significativo al estado del arte […] gracias a que la Forma B de clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H- indazol-5-iloxi)bencil)urea micronizada presenta una estabilidad mejorada, propiedades de manipulación y almacenaje óptimas y solubilidad y disolución aceptables".

Esta Superintendencia manifiesta que no son ciertas tales afirmaciones. […] [E]l doctor Henao pasa por alto que los datos obtenidos en las tablas 3 a 8, sobre los cuales se indaga al perito, se refieren al perfil de disolución de varias formulaciones que comprenden diversas concentraciones de la forma cristalina B del clorhidrato de ARRY-614, y a la vez, se reporta un estudio de estabilidad, farmacocinética y biodisponibilidad de tales composiciones.

Siendo así, esta Superintendencia aclara que tales resultados solo tienen alcance para las formulaciones especificas allí descritas, más no son representativas ni pueden ser extrapolados a cualquier formulación que comprenda la forma cristalina B del clorhidrato de ARRY-614, como pretende el solicitante e incorrectamente afirma el perito.

Estos resultados no representan evidencia técnica alguna o ventaja relacionada con la forma cristalina B ni mucho menos de la forma cristalina A del compuesto ARRY- 614, ya que los datos presentados en la descripción y, específicamente en los ejemplos 3 a 10, se deben a la totalidad de la formulación en sí, motivo 49 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co por el cual el perito no puede afirmar que cualquier composición que incluye la forma cristalina B posea efectos ventajosos o que dichos efectos sean gracias a la forma cristalina B. En otras palabras, la formulación que contiene el compuesto amorfo es diferente de las formulaciones que contienen la forma cristalina B o la A. En consecuencia, no es posible afirmar, como lo hace el perito, que los resultados reportados se deban a una ventaja o superioridad de las formas cristalinas sobre el compuesto amorfo, pues los resultados que se mencionan en los ejemplos 3 a 10 se deben a la formulación que incluye dichas formas cristalinas y que no es la misma, que se emplea al experimentar con el compuesto amorfo.

Esta Superintendencia encuentra viciadas las conclusiones del perito en la medida que no cuenta con la experticia técnica para interpretar un estudio de biodisponibilidad, un perfil de disolución y un estudio de estabilidad de una serie de formas farmacéuticas, para las que no se presentan las mismas condiciones experimentales, esto es, se comparan formulaciones de la forma B cristalina de Pexmetinib con agentes modificadores de la disolución, en las que el activo se encuentra en un estado micronizado, es decir, con tamaño de partícula controlado, en tanto que la formulación de referencia frente a la que se compara presenta un activo Pexmetinib en configuración amorfa, sin micronizar y sin la presencia de modificadores de disolución. Por lo tanto, todas las conclusiones derivadas del análisis del perfil de disolución que presenta el perito se encuentran sesgadas en razón a que el diseño experimental que no es comparable.

En este orden de ideas, el perfil de disolución de la forma cristalina B del clorhidrato de ARRY-614 con respecto a la forma amorfa del activo se ve incrementado por la presencia de un tensioactivo no iónico (Tabla 4). Así mismo, el efecto en la disolución se realiza para composiciones que comprenden la forma cristalina B micronizada y compara dicha composición con otras cuyo ingrediente activo no se encuentra micronizado.

Siendo así, es evidente que en los ejemplos se evalúan composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina B de ARRY-614, pero en ninguna de estas evaluaciones se estudió el efecto técnico o se demostró una ventaja técnica asociada a la forma cristalina B con respecto a la forma base divulgada en el arte previo. […] 4.5.

En relación con la respuesta a la pregunta 5 que indica por favor describa las principales enseñanzas del documento de patente WO 2007/089646 ("Kinase inhibitors and methods of use thereof”) - (D1), mencionado por parte de la Superintendencia de Industria y Comercio en las Resoluciones N° 84591 del 3 de Noviembre de 2015 y N° 68603 del 14 de Octubre de 2016.

Respecto a la respuesta dada por el perito, esta Superintendencia considera que si bien son ciertas las afirmaciones del señor perito sobre las enseñanzas contenidas en el documento WO 2007/089646, es un hecho que en su resumen el doctor Henao pasa por alto el contenido de los párrafos [0035] y [0036] citados como de especial relevancia en las Resoluciones N° 84591 del 3 de Noviembre de 2015 [sic] y N° 68603 del 14 de Octubre de 2016 [sic]. 50 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Según el perito “Entre los párrafos [0035 a 0037] relaciona las sales farmacéuticamente aceptables, considerando algunas sales orgánicas o inorgánicas si se tratara de un compuesto básico o de lo contrario, considerando algunas bases orgánicas o inorgánicas, sin incluir detalles de los procesos”.

Si bien lo mencionado por el perito es cierto, el doctor Henao no tuvo en cuenta que el párrafo [0035] menciona “Una ‘sal farmacéuticamente aceptable,’ a menos que se indique lo contrario, incluye las sales que conservan la eficacia biológica de la base o el ácido libres correspondientes del compuesto especificado y no son indeseables biológicamente o de otra manera.

Un compuesto de la invención puede presentar un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, o ambos grupos funcionales, y por consiguiente reaccionan con cualquiera de varias bases o ácidos orgánicos o inorgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, incluyendo tales sales, pero sin limitarse a sulfatos, pirosulfatos, […], cloruros, […].

Puesto que un único compuesto de la presente invención puede incluir más de un resto ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono-, di- o trisales en único compuesto". (Resaltado fuera del texto original). Ni consideró el hecho que el párrafo [0036] establece: “Si el compuesto de la invención es una base, puede prepararse la sal farmacéuticamente aceptable deseada mediante cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, mediante tratamiento de la base libre con un compuesto ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido clorhídrico…”' (Resaltado fuera del texto original) En el caso que nos ocupa el compuesto de la invención es 1-(3-terc-butil-1- p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5- iloxi)bencil)urea (Pexmetinib) y como tal, cualquier persona versada en la matera, siguiendo las enseñanzas del párrafo [0036] de D1 estaría motivada a tratar dicho compuesto con ácido clorhídrico para producir una sal como es el clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1- (2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, pues así lo menciona D1, y esperaría que dicha sal forme cristales, que se precipitan facilitando la separación de impurezas.

Adicionalmente, dicha persona versada en la materia también esperaría que al cristalizar el compuesto tenga una mayor estabilidad que la exhibida por la forma amorfa. Para la SIC el perito falla al señalar que a partir del documento D1 no existía sugerencia o motivación razonable para que la persona versada en la materia intentara obtener formas sólidas organizadas de una sal de Pexmetinib.

En contraste, Io que se advierte es la lectura parcial de las enseñanzas del documento D1 y como consecuencia de Io anterior, conclusiones parciales que Io llevan a reconocer de forma equivocada el mérito inventivo a la solicitud, pasando por alto que el estudio de nivel inventivo presentado durante la actuación administrativa se desarrolla a partir de las enseñanzas de parejas documentales. 4.6.

En relación con la respuesta a la pregunta 6, ¿Las enseñanzas del documento D1 mencionado por la Superintendencia de Industria y 51 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Comercio, resultan suficientes para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada? Respecto a la pregunta, esta Superintendencia aclara que en ningún momento la Resolución 84591 del 28 de octubre de 2015 o la Resolución 68603 del 13 de octubre de 2016 afirman que las enseñanzas del documento D1 sean suficientes para resolver el problema técnico.

Si así se hubiese afirmado, la solicitud habría sido negadas por novedad y no por nivel inventivo. Ahora bien, sobre las afirmaciones del perito se observa que el doctor Henao pasó por alto información contenida en el párrafo [0036] de D1 donde claramente se afirma que el compuesto 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5- il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea puede ser tratado con ácido clorhídrico para formar clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p- tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5- iloxi)bencil)urea, la cual es una sal que presenta forma cristalina.

Siendo así, si bien es cierto que las enseñanzas del documento D1 no revelan la información suficiente para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada, pues no suministra detalles sobre el proceso de síntesis de la forma cristalina B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2- hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, D1 sí revela, justo en el párrafo [0036] ignorado por el perito, la existencia en el estado de la técnica de cloruros de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2- hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea formados mediante la adición de ácido clorhídrico, las cuales no son otras que el clorhidrato de 1-(3-terc-butil- 1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5- iloxi)bencil)urea.

Es decir, el documento D1 pertenece al mismo campo técnico de la solicitud y en tal sentido, sus enseñanzas resultan relevantes para anticipar la formación de sales de un compuesto conocido como pexmetinib, específicamente con el anión clorhidrato y de allí pasar a diseñar ensayos para lograr la precipitación ordenada de las moléculas como consecuencia de la acción de sustancias no disolventes, tal y como se divulga en el documento D2.

Así las cosas, una persona versada en el sector farmacéutico, luego de leer el párrafo [0036] de D1 no contaba con los detalles para producir clorhidrato cristalino de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2- hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, pero si estaba motivada para que su primer ensayo fuera producir una sal de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H- pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea por adición de ácido clorhídrico, como en efecto hizo el demandante, para producir clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2- (1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea.

Como se ha repetido a lo largo de las Resoluciones demandas y de la respuesta dada a la Demanda, el hecho de que el preformulador deba efectuar una cantidad de ensayos para determinar las mejores condiciones para producir clorhidrato cristalino de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)- 3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea y que algunos de dichos ensayos hayan producido la forma cristalina B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H- indazol-5-iloxi)bencil)urea no quiere decir que realizarlos constituya un 52 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co verdadero salto cualitativo en la regla técnica como para reconocer su mérito inventivo.

Como lo ha mencionado el perito, las enseñanzas reveladas en D1, por si solas no resultan suficientes para resolver el problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada. Sin embargo, las enseñanzas de dicho documento junto con la información divulgada en D3, dirigen a la persona versada en la materia a preparar clorhidrato de 1-(3- terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol- 5-iloxi)bencil)urea, pues el documento D3 enseña que el desarrollo de sales y polimorfos hace parte de las tareas básicas del químico farmacéutico durante el diseño y desarrollo de productos farmacéuticos, y debido a múltiples condiciones farmacotécnicas el desarrollo de nuevos sólidos se ha convertido en una necesidad permanente de la industria farmacéutica.

Sin embargo, como se ha indicado el proceso de desarrollo de cristales se fundamenta en la aplicación de técnicas de formación de sales y recristalización las cuales son ampliamente conocidas en el arte previo (D3. Pág. 003). Dada la información anterior y partiendo, como lo menciona el perito, que en el sector farmacéutico se ha manejado como una regla general, que una sal farmacéutica exhibe mejor perfil farmacocinético y estabilidad química, entre otras propiedades, que la base de la cual se ha formado, la decisión previsible de cualquier persona versada en la materia, que se enfrenta con un compuesto amorfo e inestable, es intentar formar una sal, y dada la información del párrafo [0036] de D1 la primera sal que intentaría formar sería el clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1- (2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea.

Obviamente, la adición de ácido clorhídrico al compuesto ARRY-614 produce, dependiendo de los disolventes empleados, un compuesto de forma cristalina A o B pues estas son las dos formas cristalinas del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H- pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea. Finalmente, aunque D3 mencione que en términos de formación de sales, el grado de dificultad para manejar las energías de red con miras a mejorar las propiedades farmacocinéticas y de estabilidad química es muy elevado y no se asegura tan fácilmente el éxito en tal propósito, D3 deja en evidencia que el primer paso que consideraría una persona versada en la materia que tiene por misión formular el compuesto ARRY-614 en forma amorfa, seria producir una sal.

De acuerdo con D1 dicha sal se puede producir a partir de la adición de HCI, por lo que el primer paso de un preformulador sería intentar producir clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2- hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, si dicha sal no se hubiese formado o hubiera sido compleja su producción, el preformulador habría tenido que empezar a enfrentar otros problemas y considerar otras soluciones, pero como este no es el caso, la producción de clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p- tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5- iloxi)bencil)urea fue el resultado de seguir la secuencia habitual a la hora de formular un compuesto. 4.7.

En relación con la respuesta a la pregunta 7 en la que se indica “En su opinión, ¿El documento D1 enseña sales cristalinas específicas de 1-(3-terc- butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5- iloxi)bencil)urea?” […] 53 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Como se ha mencionado en relación con las respuestas precedentes, si bien es cierto que D1 no contiene detalles sobre los solventes que deben estar presentes para la producción de una sal cristalina 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H- pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, la reivindicación 1 de D1 indica que el objeto de la solicitud es el compuesto 1- (3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H- indazol-5-iloxi)bencil)urea (pexmetinib) o sus sales farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con el párrafo [0035], dichas “sales farmacéuticamente aceptables” incluyen cloruros y según el párrafo [0036] estas sales se forman mediante la adición de un ácido, como el ácido clorhídrico al compuesto 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2- hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea. Para cualquier persona versada en la materia, el resultado de dicha adición no es otro que un clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H- indazol-5-iloxi)bencil)urea, el cual es una sal cristalina. 4.8.

En relación con la respuesta a la pregunta 8, “Por favor describa las principales enseñanzas del documento D2 (H. G. Brittain. “Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Segunda Edición, Informa Healthcare, NY, 2009) mencionado por parte de la Superintendencia de Industria y Comercio en las Resoluciones N° 84591 del 3 de Noviembre de 2015 [sic] y N° 68603 del 14 de Octubre de 2016 [sic]”.

El perito hace un resumen de los capítulos que comprende el documento D2, el cual corresponde a los apartes del libro citado. 4.9. En relación con la respuesta a la pregunta 9 “En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D2 mencionado por la Superintendencia de Industria y Comercio, resultan suficientes para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada?” El perito afirma que las enseñanzas del documento D2, mencionado por la Superintendencia de Industria y Comercio, no resultan suficientes para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada. […] Lo que esta Superintendencia ha afirmado es que la invención carece de nivel inventivo y para demostrar el incumplimiento de este requisito ha argumentado que la información suministrada en D1 en combinación con la información divulgada en D2, hacen que la invención sea obvia para una persona versada en la materia porque dirigen su atención a los ensayos de cristalización sobre sólidos con aplicación terapéutica, con el fin de eliminar impurezas y mejorar su comportamiento farmacotécnico al ser formulado. […] 4.10.

En relación con la respuesta a la pregunta 10 “En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D1 resultan suficientes al ser combinadas con aquellas enseñanzas del documento D2, para hacer evidente las formas cristalinas reveladas en la solicitud de patente denegada?” […] 54 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co [E]l perito está emitiendo una opinión que buscaba encontrar que los documentos citados como anterioridades suministraran detalles del método de síntesis de las formas cristalinas A y B de la sal de ARRY-614, sin embargo, tal enfoque dista de ser correcto al momento de evaluar el nivel inventivo de una solicitud, pues el artículo 18 de la Decisión 486 es claro al indicar que “Se considerará que una invención tiene nivel inventivo, si para una persona del oficio normalmente versada en la materia técnica correspondiente, esa invención no hubiese resultado obvia ni se hubiese derivado de manera evidente del estado de la técnica’’.

(Resaltado fuera del texto original). Como se puede observar, la norma Andina no establece que uno o ambos documentos debe enseñar uno a uno los detalles para sintetizar el compuesto reivindicado, la norma Andina es clara en señalar que la invención no es inventiva si hubiese resultado obvia o se hubiese derivado de manera evidente del estado de la técnica.

Hecho que además evidencia cuan apartado de la realidad de la solicitud se encuentra el concepto del perito, porque no responde al contenido y alcance de las reivindicaciones evaluadas, en las que nunca se caracterizó la síntesis química del compuesto conocido pexmetinib. […] 4.11. En relación con la respuesta a la pregunta 11 “Por favor describe las principales enseñanzas del documento D3 (“Pharmaceutical salts”.

Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N° 1, Pag. 2- 19) mencionado por parte de la Superintendencia de Industria y Comercio, en las Resoluciones 84591 del 3 de Noviembre de 2015 [sic] y N° 68603 del 14 de Octubre de 2016 [sic]. El perito realiza un resumen de la información contenida en el documento D3, el cual corresponde al artículo citado, y hace énfasis en algunos apartes del texto que se refieren a las dificultades en la escogencia de la sal y a la imposibilidad de predecir de forma confiable el comportamiento de una sal. […] La Superintendencia coincide con el demandante y la información reportada en D3 en cuanto a que no hay una manera de predecir la influencia de una especie particular de sal en un comportamiento del compuesto base.

Por lo tanto, es de entenderse que la formación de una sal y de un polimorfo de la misma no obedece a un diseño racional por parte del formulador con la finalidad de resolver un problema particular de la industria, como lo argumenta el demandante, ya que no es posible desarrollar de manera lógica o previa una estructura cristalina con propiedades particulares para así resolver un problema puntual.

Siendo así, es evidente que no existe un proceso lógico que permite predecir las ventajas o el comportamiento de una sal determinada. Sin embargo, del documento D3 se advierte sin dificultad que la FDA ha considerado una serie de aniones de importancia farmacéutica para el diseño de sales de los compuestos con actividad farmacológica.

En este orden de ideas, la persona con conocimientos en temas farmacéuticos reconocería la importancia de esta información porque estudiada a la luz de las enseñanzas del documento D1 orientaría a la persona versada en la 55 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co materia para seleccionar un anión dada la evidencia científica sobre su inocuidad.

Y es en este sentido que en la Resolución que denegó el privilegio de patente se citan las enseñanzas que en conjunto divulgan los documentos D1 y D3 para el caso de la reivindicación de[l] proceso de preparación del cristal B del clorhidrato de Pexmetinib. […] 4.12. En relación con la respuesta a la pregunta 12 “En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D3 mencionado por la Superintendencia de Industria y Comercio, resultan suficientes para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada?” […] En consecuencia, la respuesta del Perito afirmando que las enseñanzas del documento no resultan suficientes para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada es correcta.

Sin embargo, dichas pregunta y respuesta no ofrecen ningún aporte al momento de evaluar el nivel inventivo de la presente solicitud, pues para analizar este requisito los documento citados no deben ser analizados de forma independiente pues ninguno de ellos, por sí mismo, va a contener todo la información que caracteriza como novedosa a la invención bajo estudio.

Y por otra parte, como se indicó en apartes anteriores, no es correcto afirmar que los documentos citados en el examen deben resolver el mismo problema que aborda la solicitud evaluada, por el contrario, es suficiente con el hecho de que el documento acredite el mismo campo técnico de la materia reivindicada para que pueda ser considerado relevantes para efectos del resultado del examen de nivel inventivo. […] Ahora bien, en relación con la serie de “advertencias" que contiene el documento D3 y que señala el perito, esta Superintendencia considera que las mismas deben ser leídas en su contexto.

Así, por ejemplo, D3 enseña que las características químicas, biológicas, físicas y económicas de los agentes medicinales pueden ser manipuladas y, por Io tanto, a menudo optimizadas mediante la conversión a la forma de sales. Como resultado de este conocimiento, que es común para cualquier persona versada en la materia, el preformulador farmacéutico estará motivado a ensayar a producir sales de un compuesto amorfo, aun cuando de entrada sabe que la escogencia de la sal apropiada puede ser una tarea muy difícil, debido a que cada sal imparte únicas propiedades al compuesto de donde proviene.

Por Io que será necesario efectuar pruebas de ensayo y error para saber cuál de ellas funciona, de manera que el diseño en el presente caso del proceso de elaboración de cristales de Pexmetinib forma parte del conocimiento técnico del versado en la materia que además cuenta con la información disponible sobre el ingrediente activo, la selección del anión y las etapas que debe agotar para obtener precipitados del mismo con alguna organización en su estado sólido, todo lo anterior a partir del conjunto de enseñanzas de los documentos D1 y D3.

En este orden de ideas, las enseñanzas de D3 motivan al preformulador a producir sales y esperar que dichas sales tengan características químicas, 56 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co biológicas, físicas y económicas distintas a las exhibidas por los agentes medicinales originales y, por Io tanto, a menudo el preformulador intentar producir dichas sales para optimizar las características del compuesto original. […] 4.13.

En relación con la respuesta a la pregunta 13 “En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D1 resultan suficientes al ser combinadas con aquellas enseñanzas del documento D3, para hacer evidente el proceso de obtención de la Forma Cristalina B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil- 1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea en la solicitud de patente denegada? En relación con los argumentos del perito, esta Superintendencia considera que las conclusiones parten de un análisis parcial de las enseñanzas del precitado antecedente, como es que en D1 no había alusión a procesos para obtener clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2- (1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, lo cual no es cierto como se puede verificar en el párrafo [0036].

Contrario a lo que manifiesta el perito este documento motivaba a una persona versada en la materia a producir sales adicionando HCI para producir clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil- 1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea. Sumado a lo expuesto en el párrafo anterior y contrario a las afirmaciones del perito, el documento D3 es un documento esencial en la valoración de la patentabilidad del procedimiento de preparación forma cristalina B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2- hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, ya que dicho documento reúne las enseñanzas que cualquier técnico medio posee sobre los procesos de obtención de sales.

Evidencia que dentro de las sales preferidas se encuentra el clorhidrato que cuenta con aprobación de la FDA y deja en claro que es ampliamente conocido que las características químicas, biológicas, físicas entre otras de los agentes farmacéuticos, son optimizadas por la conversión a su forma de sal. Incluso, D3 señala que los aspectos a considerar para la obtención de las formas salinas de un compuesto base radican en modificar la estabilidad, higroscopicidad y su biodisponibilidad.

Así mismo, D3 señala que la formación de las sales consiste en una reacción ácido-base con transferencia de un protón o puede ser una reacción de neutralización, Por Io tanto, el técnico medio estaría en capacidad en desarrollar sales en donde las propiedades fisicoquímicas del compuesto base varían, y mediante estudios convencionales de preformulación, escogería la más apropiada (como el clorhidrato que es una de las preferidas) para mejorar su estabilidad y biodisponibilidad.

Adicionalmente, esta Superintendencia hace énfasis en que si bien es cierto que D3 advierte que existen excepciones a la regla y no es posible prever el comportamiento de las sales de un compuesto determinado, de acuerdo con dicho documento, Io usual y esperado es que las formas cristalinas sean más estables y presenten propiedades de manejo aceptables, además de poseer propiedades biofarmacéuticas tales como solubilidad y disolución que garanticen un adecuado perfil farmacocinético.

Con las consideraciones de este documento el preformulador farmacéutico estaría motivado a realizar esta búsqueda con la expectativa razonable de probar con el anión clorhidrato para el caso de Pexmetinib y alcanzar inocuidad farmacéutica y un mejor desempeño en cuanto al comportamiento farmacotécnico. 57 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Finalmente, se hace énfasis en el hecho que la apreciación y opinión del perito carece de una secuencia de pensamiento lógico que lleve a desacreditar la pertinencia de los documentos D1 y D3, pues no aplicó el método de problema solución que debe emplearse al momento de evaluar el nivel inventivo de una solicitud.

Contrario a ello, el análisis realizado por esta Superintendencia siguió uno a uno los pasos señalados en dicho método y su aplicación ha permitido establecer que la presente invención carece de nivel inventivo, puesto que una persona del oficio normalmente versada en la materia, frente a la necesidad de obtener sales cristalinas del compuesto ácido ARRY-614, utilizaría la técnica de formación de sales por reacción ácido base, como Io sugiere la anterioridad D3, en el compuesto previamente divulgado en D1 para proporcionar así un proceso como el reclamado, más aún cuando D1 ya había previsto que se adicionara HCI al compuesto ARRY-614 para formar la sal clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p- tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5- iloxi)bencil)urea. 4.14.

En relación con la respuesta a la pregunta 14 “Por favor describa las principales enseñanzas del documento D4 (Shayne Cox, Gad. Wiley. “Pharmaceutical Manufacturing Handbook", Wiley interscience. 2008) mencionado por parte de la Superintendencia de Industria y Comercio, en las Resoluciones N° 84591 del 3 de Noviembre de 2015 [sic] y 68603 del 14 de Octubre de 2016 [sic]. […] Para el caso que nos ocupa, la información del documento D4 permite derivar los elementos estructurales de las composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil- 1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea y su método de preparación, puesto que divulga las técnicas, condiciones de preparación y excipientes comúnmente utilizados en el desarrollo de cualquier forma farmacéutica la cual debe ser adaptada al fármaco de interés, con el fin de modificar su perfil de liberación, solubilidad y estabilidad, basados en el conocimiento previo del técnico medio derivado de los estudios de preformulación en cuanto a las características de los diversos excipientes y del principio activo.

Esta información sumada a las formulaciones de la forma amorfa de ARRY-614 evidencia que las composiciones de la forma cristalina B obedecen a los lineamientos establecidos en los precitados antecedentes D1 y D4. 4.15. En relación con la respuesta a la pregunta 15 “En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D4 mencionado por la Superintendencia de Industria y Comercio, resultan suficientes para resolver el mismo problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente denegada? […] Le asiste razón al perito al afirmar que las enseñanzas del documento D4 por sí solo no son suficientes para resolver el problema planteado en la presente solicitud.

Sin embargo, esta Superintendencia hace énfasis en que en ningún momento del proceso administrativo o el documento de respuesta a la Demanda se ha afirmado que D4 por sí solo afecta la novedad o el nivel inventivo de la presente solicitud. Además, es del caso reiterar que los documentos en pareja documental D1 y D4 fueron citados para efectos de evaluar el nivel inventivo de la reivindicación de composición farmacéutica, en este orden de ideas, la pregunta formulada desvía la atención de la 58 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co metodología utilizada para evaluar el nivel inventivo que establece el análisis en conjunto de sus enseñanzas de forma que se pueda llegar a la conclusión de [que] sí existe sugerencia o motivación razonable para incorporar un cristal en formulaciones farmacéuticas del tipo forma B del clorhidrato de Pexmetinib. […] 4.16.

En relación con la respuesta a la pregunta 16 “En su opinión, ¿Las enseñanzas del documento D1 resultan suficientes al ser combinadas con aquellas enseñanzas del documento D4, para hacer evidente una composición farmacéutica que comprenda la Forma Cristalina A o la Forma Cristalina B del clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5- fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea en la solicitud de patente denagada?” […] Al respecto es pertinente señalar que una vez más, el perito cae en el error de emitir un juicio sobre el nivel inventivo de la solicitud sin aplicar el método problema solución y como resultado del mismo, llega a conclusiones erradas sobre la altura inventiva de la invención denegada.

La aplicación del método problema-solución, le habría permitido al Perito establecer que las composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina B de la sal clorhidrato del compuesto ARRY-614 y su método de preparación, se deriva de las enseñanzas combinadas de los documentos D1 con D4 […]. Al revisar Io divulgado en la descripción de la solicitud, se encuentra que el efecto que logran las formulaciones de la presente solicitud consiste en proveer un producto con un adecuado perfil de disolución y estabilidad según los resultados presentados por la solicitante en las tablas 3 a 8.

Estos ensayos corresponden al perfil de disolución de varias formulaciones que comprenden diversas concentraciones de la forma B de clorhidrato de ARRY-614. Partiendo de Io anterior, el problema técnico objetivo que pretende resolver consiste en ¿cómo aplicar las técnicas de formulación conocidas en el estado de la técnica para desarrollar composiciones que comprendan la forma B de clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro- 2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea? Es así como el documento D4, SÍ permite derivar las composiciones reclamadas puesto que su relevancia radica en que enseña las técnicas y condiciones que junto con los conocimientos y experticia de la persona medianamente versada en la materia permiten elaborar cualquier tipo de forma farmacéutica adecuada, según las características del fármaco de interés, modificando su perfil de liberación, solubilidad y estabilidad (Documento completo), con fundamento en los conocimientos existentes sobre las propiedades y aplicaciones de los excipientes. […] De tal forma, las composiciones reclamadas (reiv. 2-27) y su método de preparación reiv.

(29-35) resultan evidentes a la luz de las enseñanzas combinadas de los documentos D1 y D4. 59 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co […] Cabe señalar en este punto que en el documento Pharmaceutical Manufacturing Handbook (2008) se presenta todo un capítulo sobre el diseño de formas farmacéuticas sólidas de tipo cápsula y orienta y dirige la atención de la persona versada en la materia sobre sus ventajas (Págs. 245 en adelante).

En el documento se indica con total claridad que es posible incorporar suspensiones en capsulas duras (Pág. 248), de manera que la formulación reivindicada en nada se puede entender que supera un prejuicio técnico en la materia o presenta ventajas frente a las formas farmacéuticas de elección frente a las que podría optar un preformulador farmacéutico sobre la base de los conocimientos de los dos antecedentes citados: D1 y D4.

Como Io indicó la SIC en las Resoluciones demandadas, el preformulador farmacéutico, teniendo en cuenta sus conocimientos en la materia y las indicaciones de los antecedentes, utilizaría las técnicas para la elaboración de formas farmacéuticas sólidas con la expectativa razonable de mejorar su perfil de disolución y estabilidad. 4.17.

En relación con la respuesta a la pregunta 17 […]. […] Ante la respuesta dada por el perito, esta Superintendencia hace énfasis en que la misma es errada, pues los ejemplos 3 a 10, a los cuales hace alusión el perito se refieren a pruebas realizadas sobre composiciones de la forma cristalina A o B que comprenden excipientes distintos a los que se adicionan a las composiciones que comprenden el compuesto amorfo.

Siendo así, no es posible afirmar, como equivocadamente Io hace el perito, que las ventajas o mejoras reportadas para las composiciones que comprenden las formas cristalinas A o B se deban a dichas formas cristalinas y no a los excipientes que hacen parte de la composición. Siendo así, no es cierto que los resultados de los mencionados ejemplos demuestren que las formas cristalinas A o B realmente sean superiores a la forma amorfa.

Para demostrar que tal aseveración es cierta, habría sido necesario que se evaluara la forma del compuesto ARRY-614 acompañada por exactamente los mismos componentes que constituyen las composiciones que incluyen las formas cristalinas A o B del clorhidrato de ARRY-614, lo cual no ocurre en la descripción de la presente solicitud. […] A la luz de los argumentos expuestos, los resultados logrados por la solicitante obedecen a las características de las formulaciones especificas desarrolladas y ensayadas y no pueden trasladarse al indeterminado número de formulaciones reclamadas, para las cuales no hay sustento descriptivo y no es posible determinar que presenten las mismas características de solubilidad, estabilidad y biodisponibilidad. […] 4.18.

En relación con la respuesta a la pregunta 18 […]. […] 60 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co [L]as conclusiones del perito carecen de validez, pues la persona capacitada para evaluar la patentabilidad de un sólido cristalino de un compuesto farmacológicamente activo como Pexmetinib, es el químico farmacéutico quien cuenta con la información necesaria dentro de su proceso de educación profesional para ejecutar y llevar a la práctica las metodologías científicas para el proceso de selección de una sal. […] En ningún momento esta dependencia ha afirmado que las características de una sal aún no producida puedan ser predecibles, Io que esta Superintendencia ha afirmado y continua sosteniendo es que D1 ya había divulgado el compuesto ARRY-614 y que la adición de HCI permitía producir el clorhidrato de ARRY-614, Io cual sumado a las enseñanzas de D2 que establece que es usual que se busquen producir sales cristalinas, pues Io usual es que dichas formas tengan un impacto positivo sobre la estabilidad, biodisponibilidad, disolución, procesamiento y formulación, por Io que cualquier persona del oficio medianamente versada en la materia, consideraría dentro de su práctica habitual, desarrollar la sal para un compuesto determinado.

Siendo así, Io obvio después de tener un compuesto promisorio como ARRY-614 (pexmetinib) es intentar obtener una sal en procura de esperar mejoras en la estabilidad, biodisponibilidad, disolución, procesamiento y formulación, como Io enseña D2, y lo lógico sería, producir una sal de ARRY-614 adicionando HCI, para formar la sal clorhidrato, puesto que D1 ya habían previsto dicha posibilidad. 4.19.

En relación con la respuesta a la pregunta 18 […]. […] La respuesta dada por el perito a la pregunta 19 contradice sus afirmaciones respecto a la posibilidad de predecir las características y propiedades de una sal aún no producida, que se pretende generar a partir de la adición de HCI a un compuesto ARRY-614 de forma amorfa […]. [E]s evidente que el perito considera: i) que no es posible predecir el comportamiento de una especie particular de sal sobre el comportamiento del compuesto a partir del cual se crea, ii) que no existen técnicas que faciliten la selección de la sal con mayor probabilidad de exhibir las características farmacocinéticas, la solubilidad y la formulación deseados y iii) que las sales se comportan muy diferentes debido a las propiedades que imparten al compuesto original.

Hasta aquí, esta oficina estaba de acuerdo con las afirmaciones del perito. Ahora, al dar respuesta a la pregunta 19, el perito afirma Io contrario, es decir, que las Formas cristalinas (A y B) del compuesto clorhidrato de 1-(3- terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol- 5-iloxi)bencil)urea son el producto de un diseño racional del inventor.

Ante tal afirmación, no se entiende cual es la posición real del perito, finalmente ¿es posible o no predecir de forma confiable la influencia de una especie de sal particular sobre el comportamiento del compuesto del cual proviene? Si no es posible, como afirma el perito en la respuesta a la pregunta 18, entonces ¿Cómo puede hacerse un diseño racional para obtener una sal cuya influencia y comportamiento no se conoce hasta que dicha sal sea producida y evaluada? 61 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Sumado a Io anterior, ¿cuál es la información que tendría el inventor para hacer un diseño racional de la sal que se desea producir, si como bien lo indica el perito en la respuesta a la pregunta 18, “No existen técnicas de evaluación eficaces para facilitar la selección de la sal con mayor probabilidad de exhibir los perfiles de farmacocinética, solubilidad y formulación deseados”? Finalmente, si “Varias sales del mismo compuesto a menudo se comportan muy diferente debido a las propiedades físicas, químicas y termodinámicas que imparten al compuesto original.

Por ejemplo, la hidrofobicidad de una sal y la alta energía de la red cristalina pueden afectar la velocidad de disolución y, por Io tanto, la biodisponibilidad”, ¿Como podría el inventor diseñar de forma racional una sal sin saber que sal producir ni qué esperar de su comportamiento? A la luz de las incongruencias señaladas, no es cierto que la invención carece de nivel inventivo, pues la información contenida en D1, D2, D3 y D4 motivaban al preformulador a efectuar ensayos a fin de obtener una sal clorhidrato de ARRY-624 y verificar su comportamiento, que se esperaba que al ser cristales fuera más estable que la composición amorfa, o es un hecho que la producción de las Formas cristalinas (A y B) del compuesto clorhidrato de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2- hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea no son el producto de un diseño racional del inventor, sino el resultado de ensayos propios de la rutina de preformulación de un compuesto, en los cuales sin la intervención de un proceso inventivo, se obtuvieron las sales cristalinas, las cuales fueron identificadas y sus composiciones fueron probadas, demostrando que dichas composiciones, no los cristales per se, pues no hay pruebas de ello, tienen un mejor comportamiento que las composiciones de la forma amorfa sin los excipientes que acompañan las formas cristalinas A y B en los ejemplos 3 a 10 de la solicitud objeto de la presente demanda.

Para la SIC es claro que el polimorfo corresponde a un producto obtenido a partir del diseño de un procedimiento de precipitación de un compuesto en el que se juega con las fuerzas impulsoras de la formación de cristales, de manera que Io que se discutió durante la actuación administrativa es si este procedimiento y el producto obtenido - Forma polimórfica o cristal B de la sal clorhidrato de Pexmetinib- es inventiva a la luz del estado de la técnica, más no si resulta predecible o impredecible porque en tales casos, el panorama sería diferente debido a [que] la materia se encontraría dentro del campo de los descubrimientos o hallazgos por serendipia […]”28.

(Negrillas del texto original y subrayas fuera del texto original). 36. Posteriormente se realizó la audiencia de pruebas, celebrada por el Despacho Sustanciador el 4 de febrero de 202029, en la que se realizó la sustentación del dictamen pericial aportado por la parte demandante y se practicó el testimonio de la señora Consuelo Leguizamón Leguizamón. 28 Cfr. Folios 564 a 601. 29 Cfr. Índice 56 del aplicativo web SAMAI. 62 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 37.

De la intervención del perito en la audiencia de pruebas se transcriben los siguientes apartes relevantes: “[…] APODERADA DE LA SUPERINTENDENCIA: ¿es posible o no es posible predecir de forma confiable la influencia de una especia de sal particular sobre el comportamiento del compuesto del cual proviene? PERITO: Yo con todo respeto debo decir que ahí hay una confusión, principalmente, en un caso, se está hablando de la formación de la sal ¿sí? y Io que hablaba de que no existen técnicas en este caso para poder hacer los ensayos y las selecciones una vez conformada la sal, esa sería la de la numero 18, pero la de la numero 19 se refiere, particularmente, a la formación de polimorfos, la sal ya está formada y si estamos hablando de la parte racional estaríamos hablando de la parte racional de la formación de los polimorfos.

APODERADA DE LA SUPERINTENDENCIA: Las pruebas de farmacocinética realizadas al compuesto pexmetinib, que obra en el documento D1, ¿se llevan a cabo en el compuesto en su estado molecular? […] Corresponde a la página 12 del documento D1 en el ejemplo H, en el párrafo 00154 del documento D1. PERITO: Si es pexmetinib y es el nombre que le dan a la base que es el ARRY-614, creo que es similar, esos ensayos se están haciendo directamente sobre la base, ahora, si es dentro de D1 tendría razón porque él no muestra en este la sal de esa base directamente.

APODERADA DE LA SUPERINTENDENCIA: ¿Cómo se elaboran las formulaciones divulgadas en la descripción, con las formas micronizadas o con las formas A y B intactas? PERITO: Si le digo sin mirar mucho, lo que recuerdo eran formas micronizadas, hubo unos ensayos por las formas de la forma B. APODERADA DE LA SUPERINTENDENCIA: ¿usted tiene expediente en evaluación farmacocinética y farmacodinámica de cristales? PERITO: Sí, nosotros lo hacemos en el laboratorio […]”30.

(Negrillas del texto original y subrayas fuera del texto original). 38. De la intervención por parte de la experta técnica en la audiencia de pruebas se transcriben los siguientes apartes relevantes: “[…] Entonces, para el caso de la reivindicación 1, que correspondería al polimorfo B, se citaron los documentos D1 y D2, durante la exposición del profesor Henao no escuche mayor información alrededor de los demás documentos citados, del D2, del D3, del D4 […]. 30 Cfr. Índice 56 del aplicativo web SAMAI. 63 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co [Q]uiero ponerle presente que el documento D2, también Indica cuales son los iones que uno debe utilizar para hacer esas formas salinas, entonces, si bien en el documento D1 no estamos ante un proceso de síntesis que me indique que yo voy a hacer la forma clorhidrato de ese compuesto, es en el documento D2 donde yo encuentro esa sugerencia, motivación razonable, para que el preformulador farmacéutico acuda ese anión y diga, si efectivamente yo puedo pre formular este compuesto en esa forma salina.

Posteriormente, se harán la identificación de las propiedades del estado sólido, es decir, si es un cristal, si se ordena en la forma B, si se ordena en la forma A, cuáles son los picos de ese difractograma, si se funde o no se funde, a que temperatura se funde, que eso es Io que aparece en la reivindicación 1 y en la 42 del expediente administrativo.

Otra cosa que quisiera poner de presente es que, para la Superintendencia existe una divulgación clara y evidente en el párrafo 0035 del documento D1, que indica cuales son los aniones que el pre formulador puede seleccionar y dentro de ellos está el hecho de poderlo formular con el ácido clorhídrico para obtener una sal clorhidrato del PEXMETINIB, entonces, para nosotros como entidad encargada del examen de patentabilidad, y bajo de la aproximación problema-solución, sí existe esa sugerencia, motivación razonable para seleccionar ese anión a partir del documento de uno y, al combinar esas enseñanzas con Io que le indica el pre formulador el documento D2, pues, no podríamos decir otra cosa que existe una falta de nivel inventivo en relación con este expediente. […] MAGISTRADO AUXILIAR: usted hace referencia principalmente al documento D1 y D2 y, en los antecedentes y en el estudio de la superintendencia también se incluye el D4, ¿usted nos puede dar una explicación en relación con esas anterioridades y, puntualmente en el documento D4, hacer precisión de cuáles apartes de esa divulgación previa tuvieron en cuenta? CONSUELO LEGUIZAMÓN L.: Sí señor, el documento D4 corresponde a un handbook, que habla sobre la manera en que el pre formulador farmacéutico aborda el problema de formular un compuesto activo, en ese orden de ideas el documento se vuelve muy relevante ¿para qué? para efectos de evaluar la patentabilidad de la reivindicación correspondiente a las formulaciones, es decir, le estoy mencionando las reivindicaciones 2 a 27, del capítulo reivindicatorio, que hacen referencia a una composición farmacéutica que incluye la forma B de la sal clorhidrato de PEXMETINIB en combinación con una serie de excipientes farmacéuticos […].

APODERADA DEMANDADO: ¿usted nos podría indicar las formas A y B son producto de la invención humana? CONSUELO LEGUIZAMÓN L.: No, no son producto de la inventiva humana, porque el investigador no crea esos ordenamientos cristalinos en particular, él puede establecer unas condiciones de proceso, eso es cierto, puede decir bajo tal presión, bajo tal temperatura, bajo la influencia de tales solventes, llevando a determinados aspectos fisicoquímicos ese compuesto, yo voy a lograr que se ordene de una manera u otra, pero no puede decir: - voy a lograr el ordenamiento B bajo esas condiciones-, porque eso depende es de la molécula, de las propiedades intrínsecas de la molécula. 64 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co […] APODERADO DEMANDANTE: en la página 15 de su concepto, del que allegó escrito al expediente judicial, usted menciona, abro comillas “como Io menciona el perito, que en el sector farmacéutico se ha manejado como regla general que una sal farmacéutica exhibe mejor perfil farmacocinético y estabilidad química, entre otras propiedades, que la base de la cual se ha formado” ¿en qué parte del dictamen manifiesta eso el perito? […] CONSUELO LEGUIZAMÓN L.: En la respuesta a la pregunta número cuatro, […] respecto a la respuesta dada por el perito, donde se indica que la forma cristalina B del clorhidrato de PEXMETINIB es superior a la forma no amorfa del compuesto […]”31.

(Negrillas del texto original y subrayas fuera del texto original). 39. Precisado lo anterior, la Sala estima pertinente contrastar el objeto de las anterioridades identificadas por la parte demandada frente al de la invención, en las combinaciones efectuadas en los actos acusados, esto es, la invención en contraste con las parejas de los documentos D1/D2, D1/D3 y D1/D4, teniendo en cuenta lo acreditado en la actuación administrativa y en el presente proceso, así: Invención Anterioridad D1 Anterioridad D2 “Formas cristalinas de cloruro de hidrógeno de 1- (3 – terbuctil -1- tolil -1 hiprazol -5-il) -3- (5-fluoro - 2- (1- (2-hidroxietil) -1h-indazol-5- iloxi) bencil) urea”.

“Kinase inhibitors and methods of use thereof”. “Polymorphism in Pharmaceutical Solids”. Reivindicación 1. Un polimorfo cristalino de la forma B del clorhidrato de ARRY-614. Divulga el compuesto ARRY-614 y sus sales (reivindicación 1), siendo mencionada la sal clorhidrato de dicho agente (párr. 0035). La anterioridad divulga composiciones que comprenden el activo y métodos para preparar estas composiciones Divulga la importancia de los polimorfos en la industria farmacéutica y las diferencias en las propiedades fisicoquímicas las cuales poseen aplicaciones en el procesamiento, formulación, y 31 Cfr. Índice 56 del aplicativo web SAMAI. 65 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co (párrafos 0091 y 00101). biodisponibilidad del fármaco.

El polimorfo de acuerdo con la reivindicación 1 que se caracteriza por tener al menos uno de Picos de difracción DRXP (28 grados ± 0.3) a aproximadamente 12.3, 13,0, 15.9, 16.9 y 17.6; o Picos de difracción DRXP (28 grados ± 0.3) a aproximadamente 10.0,12.3, 13.0, 15.9,16.9,176,18.5,23.4,27.0 y 27.3; o Picos de difracción DRXP (28 grados ± 0.3) a aproximadamente 10.0, 12.3, 13.0, 15.9,16.9,17.6,18.5,20.4,21.5,21.9, 22.4,23.4,25.9,27.0 Y 27.3; o Picos de difracción DRXP (28 grados ± 0.3) a aproximadamente 10,0, 12.3, 13.0, 15.9,16.9, 17.6, 18.5, 19.8, 20.4, 20.8, 21.5, 21.9, 22.4, 23.4, 23.9, 24.6, 25.2, 25.9,27.0 y 27.3; o Un patrón de DRXP que incluya sustancialmente los picos de la Tabla 2; o un termograma DSC que comprenda un evento endotérmico con una temperatura de fusión máxima a aproximadamente 185+/- 5°C. No lo divulga.

Da a conocer las diversas técnicas que permiten la caracterización de un polimorfo entre las que se encuentra el DRXP y el DSC. (Págs. 318) 66 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Reivindicación 42.

Un polimorfo cristalino de la Forma A de clorhidrato de ARRY-614, caracterizado por tener: por Io menos 10 picos de difracción específicos ORXP (28 grados ± 0.3) a aproximadamente 6.9,7.8, 13.9,15.6,1 6.7, 17.1,19.2,22.4,22.8 y 26.6; o un termograma que comprende una temperatura máxima de fusión a aproximadamente 131 ± 5 °C, No lo divulga.

Invención Anterioridad D1 Anterioridad D4 “Formas cristalinas de cloruro de hidrógeno de 1- (3 – terbuctil -1- tolil -1 hiprazol -5-il) -3- (5-fluoro - 2- (1- (2-hidroxietil) -1h-indazol-5-iloxi) bencil) urea”. “Kinase inhibitors and methods of use thereof”. “Pharmaceutical Manufacturing Formulations Handbook”. Reivindicación 2.

Una composición farmacéutica que comprende la forma B de clorhidrato de ARRY-614 de acuerdo con la reivindicación 1. Divulga el compuesto ARRY- 614, enseña que el mismo puede encontrarse en forma de sales de adición (reivindicación 1, párr. 0035) y da a conocer composiciones farmacéuticas que permiten su administración las cuales pueden ser matrices de Enseña las operaciones para la elaboración de diversas formas farmacéuticas, condiciones y excipientes farmacéuticamente aceptables. 67 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co liberación controlada (párr. 00104).

Reivindicación 3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha composición comprende la Forma B de clorhidrato de ARRY-614 suspendida en una matriz portadora, en donde dicha matriz portadora comprende un triglicérido de cadena media y un tensioactivo no iónico y dicha Forma B está presente en un rango de aproximadamente 20-50% p/p con respecto al peso de dicha composición, en donde dicha composición opcionalmente además comprende un antioxidante, donde dicho antioxidante es 2,6-di-tert-butil4- metilfenol.

Un medio de suspensión como aceites fijos (párr. 00104, 00106, 00108), surfactantes (párr. 00102), polímeros hidrofílicos como (párr. 00102), PEG (párr. 00102), alcoholes alifáticos de cadena larga (párr. 00108), derivados de celulosa (párr. 00102). Invención Anterioridad D1 Anterioridad D3 “Formas cristalinas de cloruro de hidrógeno de 1- (3 – terbuctil -1- tolil - 1 hiprazol -5-il) -3- (5-fluoro - 2- (1- (2- hidroxietil) -1h-indazol-5-iloxi) bencil) urea”.

Kinase inhibitors and methods of use thereof. Pharmaceutical salts Reivindicación 36. Un proceso para preparar la forma B de clorhidrato de ARRY-614 de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende: Divulga el compuesto ARRY-614 y sus sales (reivindicación 1), siendo mencionada la sal clorhidrato de dicho agente (párr. 0035).

La anterioridad Procesos para la obtención de sales y sus formas cristalinas de un compuesto sólido. (pág. 002). 68 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co (a) Combinar una solución de ARRY-614 amorfa en MTBE con al menos 1,5 equivalentes de ácido clorhídrico en 1,4- dioxano durante tiempo suficiente como para convertir ARRY-614 en la forma B de clorhidrato de ARRY-614;

(b) Permitir que dicha forma B se cristalice a partir de dicha solución; y (c) Aislar dicha forma B. divulga composiciones que comprenden el activo y métodos para preparar estas composiciones (párrafos 0091 y 00101). La formación de sales es una reacción ácido-base que implica una transferencia de protones o una reacción de neutralización y es por lo tanto controlada por factores que influyen en tales reacciones.

(pág. 003, col. Izquierda). 40. Así, se tiene que el documento D1 divulga el compuesto ARRY-614 y sus sales, junto a composiciones que comprenden el activo y los métodos para prepararlas; el documento D2 enseña la capacidad de muchos compuestos de exhibir el fenómeno del polimorfismo, junto con la posibilidad de cristalizarse en diferentes formas cristalinas con diferentes propiedad fisicoquímicas; el documento D3 enseña los efectos químicos, biológicos y físicos que pueden obtenerse al convertir un compuesto farmacéutico en una sal; y el documento D4 enseña los procesos de producción comúnmente utilizados para la elaboración de diversas formas farmacéuticas para la administración de medicamentos. 41.

Por su parte, el problema técnico planteado en la solicitud de patente de invención consiste en la necesidad de identificar y seleccionar formas cristalinas sólidas del agente clorhidrato 1- (3 – terbuctil -1- tolil -1 hiprazol -5-il) -3- (5-fluoro - 2- (1- (2-hidroxietil) -1h-indazol-5-iloxi) bencil) urea, también conocido como ARRY-614 o Pexmetinib 32. 42.

Para resolver el problema técnico el solicitante proporciona “[ ] el polimorfo denominado forma B del clorhidrato 1- (3 – terbuctil -1- tolil -1 hiprazol -5-il) -3- 32 Cfr. Folio 9. 69 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co (5-fluoro - 2- (1- (2-hidroxietil) -1h-indazol-5-iloxi) bencil) urea y composiciones que las comprenden [ ]”33. 43.

Sea lo primero precisar que la Sala realizará el estudio de las pretensiones de la demanda con base en el análisis de las parejas documentales D1/D2, D1/D3 y D1/D4; esto, en razón a que fue con base en estas parejas de anterioridades como la parte demandada concluyó que la solicitud de invención no cumplía con el requisito de nivel inventivo.

Aun cuando la parte demandante aduzca que “la revisión individual de cada documento expone las deficiencias en sus enseñanzas al momento de sugerir la materia reivindicada”. 44. De conformidad con lo anterior, la Sala observa que si bien es cierto que las formas cristalinas del cloruro de ARRY-614 parecieran solucionar el problema técnico planteado -ante la necesidad de proporcionar formas cristalinas sólidas del agente clorhidrato de ARRY-614, al ser más estable que la base libre-, también lo es que la forma de solucionar dicho problema es obvia, al encontrarse comprendida en el estado de la técnica, partiendo de las enseñanzas de los documentos D1 con D2, D1 con D3 y D1 con D4.

Esto, por las siguientes razones: 44.1. Es claro que la invención, en sus reivindicaciones 1, 28 y 42, se encontraba prevista en la combinación de los documentos D1 con D2 toda vez que i) el documento D1 prevé la posibilidad de formar sales a partir ARRY-614 amorfo; y, ii) el documento D2 enseña que las características químicas, biológicas, físicas de un compuesto pueden ser manipuladas y optimizadas mediante la conversión de la forma base a la forma de sal.

Así, es claro que existe motivación en el estado del arte previo para tomar el compuesto base ARRY-614, previsto en el documento D1, y obtener su sal, con base en las enseñanzas de D2, y así obtener los beneficios que, por regla general, tienen las sales. 44.2. Además, y aun cuando la Sala reconoce la dificultad práctica para la consecución de una sal a partir de un compuesto farmacéutico, es claro que el documento D1 enseña, en sus párrafos 0035 y 0036, visibles en las páginas 17 y 18 del anexo 2 del cuaderno 1 del expediente físico, que una sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar mediante la reacción del 33 Cfr. Folio 9. 70 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co compuesto ARRY-614 con “un ácido mineral […] incluyendo […] cloruros […]”; y, que “si el compuesto inventivo es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede ser preparada […] por el tratamiento de la base libre con un compuesto ácido, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico”.

Por lo que es diáfano que la anterioridad D1 ya anunciaba la posibilidad de obtener la sal farmacéuticamente aceptable de ARRY-614. Lo que permite concluir que los polimorfos cristalinos de las Formas A y B de clorhidrato de ARRY-614 ya se encontraban previstas en el estado de la técnica. (Negrilla fuera del texto original). 44.3. Ahora bien, respecto del proceso para preparar la Forma B de clorhidrato de ARRY-614 previsto en las reivindicaciones 36 a 41, se tiene que este ya se encontraba previsto en las anterioridades D1 y D3 -analizadas de manera conjunta-.

Toda vez, que, como se indicó, la anterioridad D1 prevé el compuesto ARRY-614 amorfo y su posibilidad de obtener una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el documento D3 enseña los procesos para obtener sales, como “la técnica de formación de sales por reacción ácido base”. 44.4. Adicionalmente, como bien indicó el perito en su dictamen pericial, la anterioridad D3 enseña en la parte introductoria, último párrafo, lado izquierdo de la página 1, que las características químicas, biológicas y físicas de los agentes medicinales pueden ser optimizadas mediante la conversión a la forma de sales; dentro de las cuales una de las favoritas se encuentra el clorhidrato.

Así, aun cuando la consecución de la sal de un compuesto sea un procedimiento difícil, se puede concluir que la enseñanza sobre los procesos de obtención de sales prevista en el documento D3, junto con las enseñanzas del documento D1, llevarían al profesional versado en la materia a obtener el clorhidrato del compuesto ARRY-614, y, en consecuencia, llegar a la invención solicitada. 44.5.

Con respecto a las reivindicaciones 2 a 27 y 29 a 35, relativas a la composición farmacéutica que comprende la Forma B cristalina junto con su proceso de elaboración, la Sala concluye que las mismas también ya se encontraban previstas en el estado de la técnica definido por las anterioridades D1 y D4, estudiadas conjuntamente. Esto, porque el documento D1 ya prevé el compuesto base de ARRY-614, con la posibilidad de formar sales 71 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co farmacéuticamente aceptables de este, y el documento D4 enseña las técnicas y condiciones para elaborar cualquier tipo de forma farmacéutica adecuada “modificando su perfil de liberación, solubilidad y estabilidad”; por lo que, como bien indicó la experta Leguizamón, al combinar sus enseñanzas con el documento D1 permite derivar las composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina B de la sal clorhidrato y sus métodos de preparación. 44.6.

Por lo anterior, para la Sala es claro que las parejas documentales D1/D2, D1/D3 y D1/D4 ya permitían, antes del 1° de marzo de 2012 -fecha de prioridad de la solicitud-llegar a la invención solicitada. Aun, cuando la consecución de la sal de un compuesto no sea tarea fácil, requiera experimentación y las anterioridades no expresen exegéticamente la invención solicitada.

Respecto de esto último, es importante poner de presente que la discusión actual recae sobre el nivel inventivo, por lo que basta con que del análisis conjunto de las anterioridades citadas, en ejercicio de la metodología problema-solución, aplicada por la parte demandada, se logre concluir la invención que se pretende proteger. Situación que ocurre en el presente caso. 45.

Por su parte, también es importante resaltar, como bien sostuvo la parte demandada, que los datos obtenidos en las tablas 3 a 8 de la solicitud - relacionados con el perfil de disolución de varias formulaciones que comprenden diversas concentraciones de la Forma B del clorhidrato de ARRY-614, junto con un estudio de su estabilidad, farmacocinética y biodisponibilidad- solo tienen alcance para las formulaciones allí descritas, más no para otra formulación que comprenda la Forma B cristalina del clorhidrato de ARRY-614.

Esto, porque, como indicó el perito en la audiencia de pruebas, las formulaciones divulgadas en la descripción se realizaron con las formas A y B micronizadas. 45.1. Así, para la Sala es claro, que no se presentan las mismas condiciones experimentales al compararse formulaciones de la Forma B cristalina de ARRY- 614 en un estado micronizado, es decir, con un tamaño de partícula controlado, frente a una formulación que presente un activo ARRY-614 en configuración amorfa, es decir, sin micronizar y sin la presencia de modificadores de disolución. Por lo tanto, como bien indicó la experta Leguizamón, es evidente que en los ejemplos se evalúan composiciones farmacéuticas que comprenden la forma 72 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co cristalina B de ARRY-614, “pero en ninguna de estas evaluaciones se estudió el efecto técnico o se demostró una ventaja técnica asociada a la forma cristalina B con respecto a la forma base divulgada en el arte previo”. 46.

Por su parte, respecto de la aleatoriedad de las formas de un polimorfo, esta Sala pone de presente que el fenómeno del polimorfismo puede presentar un componente de imprevisibilidad desde el punto de vista experimental, pero ello no resulta suficiente para acreditar nivel inventivo cuando el estado de la técnica permitiría que una persona normalmente versada en la materia explore la formación de sales y formas cristalinas mediante técnicas conocidas y rutinarias de preformulación, sin que se haya demostrado un efecto técnico inesperado atribuible a la forma cristalina per se, distinto del derivado de las formulaciones específicas evaluadas. 47.

Adicionalmente, se observa que el peritaje aportado por la parte demandante no logró desvirtuar la presunción de legalidad de los actos administrativos demandados. Esto, debido a que no expresó razones suficientes que permitan concluir que la solicitud de invención sí cumple con el requisito del nivel inventivo. Principalmente, porque, como se indicó, del análisis conjunto de las anterioridades citadas supra, en ejercicio de la metodología problema-solución, se permite concluir que la invención se encontraba prevista en el estado de la técnica. 48.

Ahora bien, en relación con las sentencias de 13 de agosto de 200934 y de 9 de febrero de 201235 proferidas por la Sección Primera de esta corporación, que reconocieron, en el decir del demandante, el nivel inventivo de compuestos químicos que logran una estabilidad mejorada mediante la obtención de una nueva forma cristalina, la Sala pone de presente que, aun cuando la parte demandante hubiese efectuado una comparación detallada de los hechos y de los fundamentos de derecho de las sentencias citadas como precedente con los del caso objeto de análisis, dicha circunstancia no resultaría suficiente para sustentar su aplicación, pues el reconocimiento del nivel inventivo de una forma cristalina no constituye un criterio general ni se puede trasladar automáticamente, 34 Cfr. Folio 370. 35 Cfr. Folio 607. 73 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co sino que exige una revisión caso por caso, atendiendo al compuesto específico, a la forma cristalina concreta, al estado de la técnica y a los efectos técnicos efectivamente acreditados en cada solicitud de patente. 49.

Así las cosas, la Sala considera que la parte demandada al expedir los actos administrativos acusados no infringió el artículo 18 de la Decisión 486 del 2000, toda vez que una vez surtidas todas las etapas correspondientes del proceso administrativo y analizado todo lo argumentado y allegado por la parte demandante, concluyó de manera fundamentada que la solicitud de patente presentada por la parte demandante carece de nivel inventivo. 50.

En consecuencia, la Sala considera que el cargo presentado por la parte demandante no está llamado a prosperar, por lo que se mantiene incólume la legalidad de los actos administrativos demandados. Del cargo de la violación del artículo 14 de la Decisión 486 de 2000 51. El Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina, en la Interpretación Prejudicial solicitada por esta corporación, al hacer referencia al artículo 14 de la Decisión 486 de 2000, mencionó: “[…] 1.3.

Según lo dispuesto en la norma transcrita, son tres los requisitos para que un invento sea considerado patentable: ser novedoso, tener nivel inventivo y ser susceptible de aplicación industrial. […]”. 52. Esta Sala considera que, en efecto, una vez encontrado que los actos acusados no violaron el artículo 18 de la Decisión 486 de 2000, relativo al requisito de nivel inventivo, tampoco violaron el artículo 14 de la Decisión 486 de 2000, por cuanto existe una obligación para los Países Miembros de otorgar patentes para invenciones que sean nuevas, tengan nivel inventivo y sean susceptibles de aplicación industrial.

Sobre la concesión de la patente en el extranjero 53. Frente al argumento relativo a que hay un “indicio” de la patentabilidad de la invención porque esta ha sido registrada en otras jurisdicciones, en necesario poner de presente que la Sala ha sido pacífica en establecer que el hecho de que 74 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co otras oficinas de patentes hayan otorgado el privilegio de patente a la invención cuestionada no es razón para que automáticamente en Colombia deba concederse dicho privilegio36. 54.

Así, se sostuvo en reciente sentencia del 7 de noviembre de 202537 que: “El sistema de registro de patentes que se adoptó en la Comunidad Andina se encuentra soportado en la actividad autónoma e independiente de las oficinas nacionales competentes en cada país miembro. Así, la referida autonomía se manifiesta, no solo en relación con decisiones emanadas de otras oficinas de registro de patentes, sino además respecto de sus propias decisiones.

Igualmente, debe tenerse en cuenta que el estudio de la patentabilidad se rige bajo el principio de independencia de las oficinas de patente, y en ese orden dicho estudio se debe hacer 'sin tener en consideración el análisis realizado en otra u otras Oficinas Competentes, es decir, el examen realizado por las Oficinas no es vinculante para la Oficina de Patentes del respectivo País Miembro'.

En consecuencia, la existencia de una patente concedida en el exterior no afectaba el análisis efectuado por la SIC en sede administrativa”. 55. En consecuencia, el registro de la invención en las Oficinas de Patentes en otras jurisdicciones no es un “indicio” de patentabilidad de la misma y no obliga a la Oficina de Registro de la Superintendencia de Industria y Comercio de Colombia a registrar la invención solicitada.

Conclusión 56. La Sala, en el caso sub examine, considera que los actos administrativos proferidos por la parte demandada, mediante los cuales negó el privilegio de patente a la creación “FORMAS CRISTALINAS DE CLORURO DE HIDRÓGENO DE 1- (3 – TERBUCTIL -1- TOLIL -1 HIPRAZOL -5-IL) -3- (5-FLUORO - 2- (1- (2- HIDROXIETIL) -1H-INDAZOL-5-ILOXI) BENCIL) UREA” a nombre de la sociedad Array Biopharma, Inc. no vulneraron los artículos 14 y 18 de la Decisión 486 de 2000, pues se expidieron de acuerdo con lo previsto en las normas jurídicas vigentes y con las pruebas allegadas al proceso.

Por esta razón se 36 Consejo de Estado, Sala de lo Contencioso Administrativo, Sección Primera; sentencia de 7 de noviembre de 2025, C.P. Dra. Nubia Margoth Peña Garzón, núm. único de radicación 110010324000 2016 00172 00. 37 Consejo de Estado, Sala de lo Contencioso Administrativo, Sección Primera; sentencia de 7 de noviembre de 2025, C.P. Dra. Nubia Margoth Peña Garzón, núm. único de radicación 110010324000 2016 00172 00. 75 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co negarán las pretensiones de la demanda, tal y como en efecto se dispondrá en la parte resolutiva de este proveído.

Condena en Costas 57. Finalmente, no se condenará en costas comoquiera que no aparecen causadas ni probadas; lo anterior de acuerdo con lo establecido en el artículo 188 de la Ley 1437 de 2011, en concordancia con el numeral 8° del artículo 365 de la Ley 1564 de 12 de julio de 201238, aplicable al caso por remisión del artículo 306 de la Ley 1437 de 2011.

En mérito de lo expuesto, el Consejo de Estado, Sala de lo Contencioso Administrativo, Sección Primera, administrando justicia en nombre de la República y por autoridad de la Ley, III. FALLA:

PRIMERO: NEGAR las pretensiones de la demanda.

SEGUNDO: NO CONDENAR en costas a la parte demandante.

TERCERO: ENVIAR copia de esta providencia al Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina, de conformidad con lo establecido en el artículo 128 de la Decisión 500 de la CAN.

CUARTO: ORDENAR a la Secretaría de la Sección Primera del Consejo de Estado que, una vez en firme esta sentencia, archive el expediente, previas las anotaciones de rigor. CÓPIESE,

NOTIFÍQUESE Y CÚMPLASE, 38 “[…] Por medio de la cual se expide el Código General del Proceso y se dictan otras disposiciones. […]”. 76 Número único de radicación: 110010324000 2017 00078 00 Demandante: Array Biopharma, Inc. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Se deja constancia de que la anterior sentencia fue leída, discutida y aprobada por la Sala en la sesión de la fecha.

PABLO ANDRÉS CÓRDOBA ACOSTA Consejero de Estado Presidente CARLOS FERNANDO MANTILLA NAVARRO Consejero de Estado GERMÁN EDUARDO OSORIO CIFUENTES Consejero de Estado NUBIA MARGOTH PEÑA GARZÓN Consejera de Estado CONSTANCIA: La presente providencia fue firmada electrónicamente por los integrantes de la Sección Primera en la sede electrónica para la gestión judicial SAMAI.

En consecuencia, se garantiza la autenticidad, integridad, conservación y posterior consulta, de conformidad con la ley.