CONSEJO DE ESTADO SALA DE LO CONTENCIOSO ADMINISTRATIVO SECCIÓN PRIMERA Bogotá, D.C., veintisiete (27) de noviembre de dos mil veinticinco (2025) CONSEJERA PONENTE: NUBIA MARGOTH PEÑA GARZÓN Número único de radicación: 11001-03-24-000- 2020-00194-00 Referencia: Medio de control de nulidad y restablecimiento del derecho Actora: ITALFARMACO S.P.A. TESIS: LA INVENCIÓN TITULADA “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE CLORURO DE DIETIL-[6-(4-HIDROXICARBAMOIL- FENIL-CARBAMOILOXI-METIL)- NAFTALEN-2-IL-METIL]-AMONIO Y UN AGENTE ANTIINFLAMATORIO” RESULTA OBVIA PARA UNA PERSONA MEDIANAMENTE VERSADA EN EL TEMA A PARTIR DEL ESTADO DE LA TÉCNICA PREEXISTENTE, CARECIENDO DE NIVEL INVENTIVO.

SENTENCIA DE ÚNICA INSTANCIA La Sala decide, en única instancia, la demanda promovida por la sociedad ITALFARMACO S.P.A., mediante apoderado y en ejercicio del medio de control de nulidad y restablecimiento, prevista en el artículo 138 del CPACA, tendiente a obtener las siguientes declaraciones: 1ª. La nulidad de las resoluciones núms. 57533 de 13 de agosto de 2018, “Por la cual se deniega una patente de invención”; y 72602 de 10 de diciembre de 2019, "Por la cual se resuelve un 2 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co recurso de reposición", expedidas por Superintendente de Industria y Comercio. 2ª Que, como consecuencia de la anterior decisión, se ordene a la SUPERINTENDENCIA DE INDUSTRIA Y COMERCIO1 conceder el privilegio de patente a la invención titulada “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE CLORURO DE DIETIL-[6-(4- HIDROXICARBAMOIL-FENIL-CARBAMOILOXI-METIL)- NAFTALEN-2- IL-METIL]-AMONIO Y UN AGENTE ANTIINFLAMATORIO”. 3ª.

Que se ordene la publicación de la sentencia en la Gaceta de la Propiedad Industrial de la SIC. I.- FUNDAMENTOS DE HECHO Y DE DERECHO I.1. La parte actora en la demanda señaló como hechos relevantes, en síntesis, los siguientes: 1°- Que el 29 de julio de 2014 solicitó el otorgamiento de una patente de invención titulada: “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE CLORURO DE DIETIL-[6-(4-HIDROXICARBAMOIL- FENILCARBAMOILOXI-METIL)-NAFTALEN-2-IL-METIL]-AMONIO Y UN AGENTE ANTI-INFLAMATORIO”. 1 En adelante SIC. 3 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 2°- Que, publicada la solicitud en la Gaceta de la Propiedad Industrial, no se formularon oposiciones por parte de terceros. 3º- Que el 7 de enero de 2015 solicitó ante la SIC el examen de patentabilidad correspondiente. 4º- Que mediante oficio núm. 7204, notificado por fijación en lista el 21 de junio de 2016, como consecuencia del examen de fondo, la Dirección de Nuevas Creaciones de la SIC le informó que: i) la solicitud no cumplía con el requisito de nivel inventivo; y ii) debía modificar el título de la invención, inicialmente solicitada. 5º- Que el 19 de septiembre de 2016 contestó el examen de fondo realizado por la SIC y presentó un nuevo capítulo reivindicatorio. 6º- Que la SIC mediante la Resolución núm. 84111 de 5 de diciembre de 2016, denegó el privilegio como patente a la invención denominada “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE CLORURO DE DIETIL-[6-(4-HIDROXICARBAMOIL- FENILCARBAMOILOXI-METIL)-NAFTALEN-2-IL-METIL]-AMONIO Y UN AGENTE ANTI-INFLAMATORIO”. 7°- Que contra la anterior decisión interpuso recurso de reposición, siendo resuelto por el Superintendente de Industria y Comercio a través de la Resolución núm. 82877 de 12 de diciembre de 2017 que, 4 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co revocó la decisión inicial y, en consecuencia, ordenó a la Dirección de Nuevas Creaciones efectuar un nuevo examen de patentabilidad teniendo en cuenta el documento D4. 8º- Que mediante Oficio núm. 2865, notificado el 12 de marzo de 2018, la Dirección de Nuevas Creaciones de la SIC objetó las reivindicaciones 1, 3, 7, 8 y 9 por falta de claridad y le informó que la invención solicitada carecía de nivel inventivo. 9°- Que el 8 de junio de 2018, radicó un memorial contestando el examen de fondo efectuado por la entidad demandada y allegó un nuevo pliego reivindicatorio. 10°- Que la SIC mediante la Resolución núm. 57533 de 2018, denegó el privilegio como patente a la invención denominada “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE CLORURO DE DIETIL- [6-(4-HIDROXICARBAMOIL-FENIL-CARBAMOILOXI-METIL)- NAFTALEN-2-IL-METIL]-AMONIO Y UN AGENTE ANTIINFLAMATORIO”. 11°- Que contra la anterior decisión interpuso recurso de reposición, siendo resuelto de manera confirmatoria por el Superintendente de Industria y Comercio a través de la Resolución núm. 72602 de 2019.

I.2. Fundamentó, en síntesis, los cargos de violación, así: 5 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Que la SIC al expedir las resoluciones acusadas vulneró los artículos 14 y 18 de la Decisión 486 de 14 de septiembre de 2000, de la Comisión de la Comunidad Andina, en adelante Decisión 486, dado que estimó, a su juicio, erradamente, que la invención solicitada se derivaba de manera evidente del estado de la técnica, en especial, de los documentos D4 y D6.

Manifestó que la invención solicitada brinda un aporte significativo, dado que permite reducir los problemas asociados al tratamiento crónico con glucocorticoides de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) al proporcionar una composición que comprende una combinación de dietil-[6-(4-hidroxicarbamoil-fenil-carbamoiloxi- metil)- naftalen-2-il-metil]-amonio, compuesto conocido comúnmente como givinostat, junto con un agente antiinflamatorio glucocorticoide en cantidades específicas.

Adujo que, de forma sorprendente, encontró que al administrar una composición que combina givinostat con los glucocorticoides usualmente empleados en la terapia de la DMD se obtiene una reducción significativa de los efectos adversos del tratamiento crónico con los glucocorticoides, inclinando así la balanza hacia los efectos terapéuticos positivos de los mismos, permitiendo un control más efectivo de los síntomas de la enfermedad por un tiempo prolongado. 6 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Explicó que de una lectura detallada de la anterioridad D4 es posible observar que ésta no hace referencia alguna ni a la utilidad de givinostat en el tratamiento de la distrofia muscular ni a la posible combinación de este compuesto con algún otro ingrediente activo.

Que, en efecto, D4 ni siquiera se centra en la obtención de un tipo de forma farmacéutica ni evalúa la actividad de dicho compuesto en algún tipo de enfermedad, lo que quiere decir que dicho documento se enfoca en encontrar métodos para la obtención de una forma cristalina del givinostat, pero no en su utilidad en una enfermedad. Arguyó que, con respecto a D6, dicho documento se refiere al desarrollo de medicamento para el tratamiento de enfermedades neuromusculares, como lo es la distrofia muscular de Duchenne y la distrofia muscular de Becker, las cuales incluyen compuestos no glucocorticoides como ingredientes activos; y que, adicionalmente, divulga composiciones que comprenden un compuesto activo adicional que también tiene actividad para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne y de Becker, tales como los glucocorticoides.

Sostuvo que, por lo anterior, la SIC erró al determinar la anterioridad más cercana en el estado del arte, ya que la que más se asemeja a la invención solicitada es D6 y no D4. 7 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Señaló que D6 no se refiere de ninguna manera a una composición que comprenda givinostat, ni mucho menos sugiere una posible ventaja de tener una composición que contenga dicho principio activo combinado con un glucocorticoide.

Agregó que, contrario a lo que advierte el D6 en cuanto a las composiciones que tengan compuestos que pertenecen a la categoría de esteroides, que deben ser no-glucocorticoides, la invención solicitada reclama una composición que contiene esteroides particulares, los cuales son todos glucocorticoides. Indicó que afirmar que el givinostat funcionaría de la misma manera que los compuestos de D6, en combinación con compuestos glucocorticoides en el tratamiento de la distrofia muscular, iría en contra de los principios de la química farmacéutica y pretendería asumir que cualquier compuesto útil en el tratamiento de la distrofia muscular podría ser combinado con glucocorticoides esperando obtener un efecto benéfico, sin hacer ningún tipo de experimentación. Adujo que los ejemplos 1 a 3 de la descripción de la solicitud en estudio muestran la efectividad del givinostat en un cierto tipo de ratones que es comúnmente empleado para evaluar los efectos de medicamentos en enfermedades relacionadas con distrofia muscular, como lo son, los denominados ratones MDX; y que en dicho modelo, 8 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co el givinostat produjo efectos funcionales y morfológicos benéficos, como un aumento en el área transversal de miofibras, la disminución del infiltrado inflamatorio y la prevención de cicatrices fibróticas, que contribuyen a contrarrestar la pérdida muscular y el deterioro funcional que generalmente se observan en ratones MDX.

Que este análisis permite comprobar indirectamente los efectos que van a ser obtenidos en el paciente, ya que es comprobado que si dichos genes reducen la expresión, los efectos adversos no van a ser observables en el paciente. Mencionó que es así como los datos experimentales proporcionados muestran un análisis de la expresión de tres genes involucrados en el proceso de atrofia: TRIM63, MYOG y HDAC4, en células de músculos humanos, específicamente, células denominadas mioblastos del esqueleto muscular; que sobre dichas células se indujo atrofia muscular con varias concentraciones de un glucocorticoide, dexametasona, tanto en la ausencia como en la presencia de una cantidad determinada de givinostat; y que, posterior al tratamiento, se realizaron extracciones de moléculas que evidencian la expresión de los tres genes en estudio.

Que los resultados experimentales aportados en el anexo 2 permiten a un experto medio en la materia comprobar que el tratamiento solo con dexametasona, que corresponde al tratamiento estándar para la 9 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co distrofia muscular, produce la expresión aumentada de los genes relacionados con la atrofia de los músculos, pero cuando se combina la dexametasona con givinostat, de forma inesperada la expresión de estos genes se reduce, lo cual resulta en una disminución de los efectos colaterales negativos de la dexametasona.

Expresó que la SIC está tomando partes del documento D6 sin tener en consideración el contexto general de lo allí revelado, y está concluyendo de forma errónea que estas partes serían empleadas por la persona versada en la materia para obtener una solución a un problema del cual no se hace referencia en D4; y que todo esto constituye lo que se conoce como un análisis en retrospectiva, o “a posteriori” en el cual se considera evidente la solución encontrada, porque ésta ya se conoce.

Concluyó que los datos proporcionados por ella durante el trámite administrativo muestran evidencia clara de que, de manera inesperada, el givinostat puede contrarrestar la atrofia muscular producida por el tratamiento con glucocorticoides demostrando así efecto técnico proporcionado por las composiciones reclamadas. Allegó como prueba documental una declaración rendida por el dr. Giacomo P. Comi, en la que discutió los resultados obtenidos en un estudio clínico en fase 2 (DSC/11/2357/43), para evaluar la seguridad y el potencial del givinostat para el tratamiento de la 10 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co distrofia muscular de Duchenne; que en dicha declaración, el experto Giacomo P. Comi indicó cómo nuevos medicamentos se encuentran en desarrollo para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne son normalmente ensayados en niños bajo terapia de esteroides estable, para tratar de demostrar beneficios terapéuticos adicionales sobre la terapia estándar con corticoesteroides; y que los resultados del estudio clínico discutido por el experto muestran que el givinostat, al ser administrado en adición con glucocorticoides, contrarresta significativamente el progreso de la distrofia muscular de Duchenne en niños entre los 7 y 10 años, incrementando la fibra muscular, reduciendo la necrosis, el reemplazo graso y la fibrosis y decreciendo el número de fibras hiper contractadas.

II.- CONTESTACIÓN DE LA DEMANDA II.1.- La SIC se opuso a la prosperidad de las pretensiones de la demanda, para lo cual adujo que la invención cuestionada no cumple con el requisito de nivel inventivo, toda vez que como resultado del examen de patentabilidad practicado con fundamento en lo dispuesto por los artículos 14 y 18 de la Decisión 486, encontró que la invención solicitada, particularmente, en sus reivindicaciones 1 a 11, no cumple el requisito de nivel inventivo, debido a que para un experto medio en la materia se deriva de manera evidente del estado de la técnica, concretamente, de las revelaciones específicas de los 11 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co antecedente D4 y D6, las cuales no fueron desvirtuadas por la solicitante durante la etapa administrativa.

Señaló que los resultados aportados por la actora en el trámite administrativo, únicamente dan cuenta de: i) la efectividad de la administración de givinostat como único principio activo en ratones MDX (Descripción y Figuras de la solicitud de patente); ii) la efectividad in vitro de la adición de 250nM de givinostat por una parte y, por otra parte, de 0,1µM (100nM), 1µM (1.000nM) o 10µM (10.000nM) de dexametasona (Anexo 2 de la respuesta al Oficio 2865 de 2017, transcrito en la declaración del experto Giacomo Comi); y iii) el efecto de la administración de givinostat como único principio activo en pacientes que están siendo tratados con glucocorticoides (Declaración del experto Giacomo Comi); pero no del efecto técnico de las composiciones que comprenden de 7,5 a 250 mg de givinostat, 0,75 a 175 mg de un agente activo antiinflamatorio esteroidal.

Alegó que el objeto de la invención consiste en composiciones que comprenden givinostat y un agente antiinflamatorio esteroidal, para el tratamiento de la distrofia muscular. Teniendo en cuenta que el documento D4 ya divulgaba composiciones farmacéuticas de givinostat (Pág. 6, Reiv. 10 y 11) y que dicho principio activo tiene actividad como inhibidor de la histona deacetilasa (Pág. 1), se constituye en el estado de la técnica cercano a la invención, toda vez 12 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co que resuelve un problema relacionado con el de la presente invención, esto es, el suministro de formulaciones de givinostat y/o sus formas cristalinas.

Sostuvo que la actora hace una interpretación inadecuada del documento D6, toda vez que no divulga al compuesto givinostat, la sustancia activa principal de la presente invención, razón por la cual es necesario escoger, como estado de la técnica más cercano a la invención, aquella publicación que se refiera a composiciones de givinostat, como efectivamente ocurre con D4.

Advirtió que, contrario a lo afirmado por la demandante, D4 se refiere expresamente a composiciones de givinostat (Pág. 6, Reiv. 10 y 11); y que, por lo tanto, como lo identificó adecuadamente durante el trámite administrativo, la diferencia entre la invención y las composiciones de D4 consisten en que comprende un agente activo antiinflamatorio esteroidal, los cuales están en un rango de dosis determinado.

Aclaró que los resultados que referencia la actora no corresponden a los obtenidos por la evaluación de la composición reclamada, sino de la evaluación in vitro de givinostat como único principio activo (Figuras 1 a 3) o combinado con algunos de los principios activos reclamados en la invención (Anexo 2). Específicamente, la Figuras 1 a 3 corresponden a los resultados de la evaluación de givinostat solo, 13 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co en dosis 10mg/kg, en comparación con un control (metilcelulosa/vehículo) y tricostatina A (TSA) (Descripción, pág. 6- 7); y que teniendo en cuenta que la materia reclamada corresponde a una composición que comprende givinostat y un agente activo antiinflamatorio esteroide, los ejemplos aportados en la descripción, incluyendo las Figuras 1 a 3, no son útiles para demostrar efecto técnico alguno de la invención, toda vez que el objeto comparado es diferente al reclamado en las reivindicaciones.

Destacó que, en relación con los resultados aportados con la respuesta al Oficio No. 2865 y el recurso, si bien es cierto que dan cuenta de la combinación de givinostat y dexametasona, también lo es que esta combinación no corresponde a la composición farmacéutica de la cual se reclama patente. Que mientras que los ensayos del Anexo 2 se refieren a la adición de 250nM de givinostat por una parte y, por otra parte, de 0,1µM (100nM), 1µM (1.000nM) o 10µM (10.000nM) de dexametasona, la solicitud de patente pretende la protección de composiciones que comprenden de 7,5 a 250 mg de givinostat, 0,75 a 175 mg de un agente activo antiinflamatorio seleccionado del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona y acetato de deoxicorticosterona, de manera que los ensayos corresponden a una 14 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co metodología in vitro, que estudia una simple agregación de elementos que no corresponden a la composición reclamada, razón por la cual dichos resultados no permiten demostrar el efecto técnico de la invención. Indicó que el documento D6 no se refiere a composiciones que comprenden givinostat, toda vez que el documento D4 ya divulga esta característica; y que D6 sugiere explícitamente la incorporación de un agente activo antiinflamatorio esteroidal para el tratamiento de enfermedades neuromusculares como la distrofia muscular de Duchenne (DDM) (Pár. [0001], [0028] y [0030]), en combinación con otros medicamentos adecuados para tal enfermedad (Pár. [0031] a [0038]).

Anotó que si bien es cierto que la enseñanza D6 refiere que los glucocorticoides generan efectos no deseados (Pág. 31 líneas 1 a 4), también lo es que D6 da a conocer que los glucocorticoides incrementan el contenido de proteína utrofina en las células musculares humanas, lo cual contribuye al tratamiento de DDM (Pár. [0008]); y que, de hecho, sugiere explícitamente la incorporación de glucocorticoides en las formulaciones (Reiv. 10).

Precisó que en relación con el argumento sobre la diferencia entre la estructura molecular y el mecanismo de acción de givinostat y los compuestos del documento D6, es pertinente señalar que el 15 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co documento D4 ya divulgaba composiciones de givinostat y que la pertinencia de D6 radica en que sugiere el empleo de antiinflamatorios esteroidales en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, así como su incorporación en composiciones que pueden contenerlos solos o en combinación con otros principios activos para el tratamiento de la misma enfermedad.

Explicó que la persona del oficio normalmente versada en la materia, ante la necesidad de suministrar composiciones para la distrofia muscular, tendría suficiente motivación para incorporar los antiinflamatorios esteroidales de D6 en las composiciones de givinostat divulgadas en D4, llegando de manera obvia al objeto de la invención en estudio, teniendo expectativa de tratar efectivamente la distrofia muscular de Duchenne; y que, por lo tanto, la invención no cumple con el requisito de nivel inventivo.

Reiteró que D4 divulga expresamente que el givinostat es inhibidor de histona deacetilasa (esencial en el tratamiento de atrofia muscular) (Pág. 1) y que D6 refiere la incorporación de un agente activo antiinflamatorio esteroidal para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (Pár. [0001], [0028] y [0030]) en combinación con otros medicamentos adecuados para tal enfermedad (Pár. [0031] a [0038]).

III.- TRÁMITE DE LA ACCIÓN 16 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co De conformidad con lo ordenado por el artículo 180 de la Ley 1437 de 20112, el 3 de octubre de 2022 se llevó a cabo la Audiencia Inicial, a la cual asistieron la sociedad ITALFARMACO S.P.A., en su calidad de parte actora, así como la SIC, obrando como entidad demandada y el Agente del Ministerio Público.

En la audiencia se hizo un recuento de las actuaciones procesales surtidas, en el que se expuso que la demanda se admitió en ejercicio del medio de control de nulidad y restablecimiento del derecho, de conformidad con lo previsto en el artículo 138 del CPACA; enseguida se procedió al saneamiento del proceso, sobre el cual las partes intervinientes no observaron ningún vicio que pudiera acarrear nulidad procesal, por lo que el Despacho sustanciador declaró debidamente saneados los vicios de nulidad relativa de que pudiere adolecer el proceso.

Habida cuenta que no se propusieron excepciones previas por la parte demandada, no se adoptó decisión al respecto. Acto seguido se procedió a la fijación del litigio, en los siguientes términos: Que el objeto del presente litigio consiste en determinar si las resoluciones núms. 57533 de 13 de agosto de 2018 y 72602 2 En adelante CPACA. 17 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co de 10 de diciembre de 2019, vulneran o no los artículos 14 y 18 de la Decisión 486.

Las partes manifestaron no tener objeción a la fijación del litigio en los términos expuestos. El Despacho sustanciador dispuso tener como pruebas, en cuanto fueren conducentes y por el valor que en derecho les corresponda, los documentos aportados por la parte actora y por la entidad demandada. Se señaló que una vez finalizada la audiencia se suspendería el proceso para efectos de elaborar y remitir vía electrónica, por la Secretaría de la Sección Primera, la solicitud de interpretación prejudicial.

Finalmente, las partes manifestaron no encontrar irregularidad alguna en la audiencia que pudiere viciar de nulidad las actuaciones surtidas. Teniendo en cuenta lo anterior, se declaró saneado el proceso hasta ese momento. IV. ALEGATOS DE CONCLUSIÓN 18 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co IV.1.- La parte actora reiteró los argumentos de la demanda y solicitó acceder a las pretensiones.

Para el efecto, insistió que la invención cuestionada sí tiene altura inventiva; y que la SIC se equivocó al asegurar que la solución proporcionada por la invención es obvia. Señaló que en el trámite administrativo se mostró de manera irrefutable que la SIC tomó partes de los documentos citados, sacándolas de contexto y simplemente consideró que el unir estas partes llevaría a la composición reclamada, cometiendo una serie de errores de análisis, porque, a su juicio, primero ignoró que no todas las características de dicha composición de la solicitud denegada están reveladas en el arte previo y, entonces, al reunir las enseñanzas de los documentos citados no se tienen todos los elementos que constituyen la invención y, segundo, su razonamiento va en contra del mismo contexto de los documentos citados que muestra preferible emplear esteroides no- glucocorticoides para este tipo de composiciones.

Añadió que el efecto técnico inesperado proporcionado por la composición reclamada fue también mostrado en la declaración del Dr. Giacomo P. Comi, la cual fue aportada como prueba documental junto con el escrito de la demanda. Expresó que con el dictamen pericial rendido por la dra. MARTÍNEZ se explicó de forma contundente cómo la composición 19 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co reclamada por la solicitud objeto de controversia no puede ser considerada como una derivación obvia del arte previo citado, máxime cuando dicho arte previo no divulga todas y cada una de las características esenciales de la composición reclamada.

Anotó que la dra. MARTÍNEZ también resaltó que el control de la enfermedad se hace generalmente con medicamentos antiinflamatorios denominados glucocorticoides, los cuales deben ser administrados de forma permanente y de por vida al paciente; y que como lo explicó la dra. MARTÍNEZ, esta administración constante lleva a una serie de efectos colaterales adversos como el desarrollo del síndrome de Cushing, que se manifiesta con obesidad central, hipertensión arterial y osteoporosis, entre otras, lo cual disminuye la calidad de vida del paciente con Distrofia Muscular de Duchenne (Minuto 21:32 a 22:27 y Minuto 58:49 a 59:37 de la Audiencia de pruebas del 2 de diciembre de 2022).

Que, en este contexto, la dra. MARTÍNEZ explicó cómo la solicitud denegada aporta una solución a este problema al proporcionar una composición que comprende el compuesto cloruro de dietil-6-(4- hidroxicarbamoil-fenil-carbamoiloxi-metil)-naftalen-2-il metiliamonio (givinostat) y un glucocorticoide, para la cual se comprobó, en los datos experimentales adicionales proporcionados, que reduce la expresión de genes, que producen los efectos colaterales indeseados ligados al consumo permanente de glucocorticoides 20 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co (Minuto 24:18 a 26:26 de la Audiencia de pruebas del 2 de diciembre de 2022).

Agregó que al ser cuestionada la Sra. PACANCHIQUE, testimonio técnico de la SIC, si bien es cierto que reconoció que existen diferencias entre un glucocorticoide y un no-glucocorticoide, también lo es que no pudo explicar en qué consiste dicha diferencia, punto central en la discusión sobre lo que revela y sugiere D6. Que, en ese sentido, esta visión poco rigurosa del arte previo lleva a la SIC a una comprensión equivocada de lo que realmente sugieren los documentos citados y a conclusiones alejadas de la realidad con respecto a la patentabilidad de la invención objeto de solicitud; y que la entidad demandada ignoró la evidencia experimental allegada durante el trámite administrativo, porque no entendió los detalles técnicos de cómo fue realizada y exige ver una prueba de la composición como tal, cuando, experimentalmente, esto no es posible.

Mencionó que, por lo tanto, el testimonio técnico de la dra. RUBIELA PACANCHIQUE VARGAS estuvo sesgado y tuvo falta de rigor científico. 21 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co IV.2.- La SIC reiteró los argumentos expuestos en el escrito de la demanda y solicitó denegar las pretensiones.

Al respecto, mencionó que la diferencia entre lo reclamado y el estado de la técnica es la inclusión de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona y acetato de deoxicorticosterona.

Mencionó que el efecto asociado a la diferencia encontrada es una actividad inhibidora de HDAC adecuado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne; y que, por lo tanto, el problema técnico objetivo es la provisión de composiciones alternativas a aquéllas enseñadas en D4. Que, sin embargo, la anterioridad D6 sugiere de manera directa el uso de glucocorticoides en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (pár. 10 y reiv. 11), por lo que se puede concluir, que la persona versada en la materia utilizaría las enseñanzas de la anterioridad D6, o sea, adicionar glucocorticoides a las composiciones del documento D4 para llegar a la materia reclamada, sin el ejercicio alguno de actividad inventiva.

Respecto del dictamen pericial rendido por la dra. MARTÍNEZ, alegó que la perito basa su concepto en enseñanzas parciales de los 22 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co documentos D4, ya que omite que allí también se enseñan composiciones farmacéuticas de givinostat; y que lo mismo ocurre frente a su evaluación del documento D6, porque olvida indicar que allí se dice claramente que los glucocorticoides son la opción para el tratamiento de la distrofia de Duchenne, tanto solo como coadyuvantes de otros compuestos.

Agregó que la doctora MARTÍNEZ basó el efecto técnico en una prueba preliminar con células, donde se muestra un efecto solamente para la pareja de givinostat-dexametasona, el cual NO se puede extender a toda la materia que se denegó. Alegó que, durante la audiencia de pruebas: i) la perito reconoció que D4 sí revela composiciones de givinostat y que el activo se utilizó inicialmente para el tratamiento de otras enfermedades como el cáncer; ii) admitió que la materia reclamada no fue evaluada tal como está reclamada y que hubo pruebas de investigación preliminar; iii) respondió que en algunos ejemplos de la descripción se administró givinostat; iv) manifestó que en la descripción NO hay evidencia administración de la combinación de activos; v) respondió que en la anterioridad D6 sí está la sugerencia de que los glucocorticoides sí son adecuados para el tratamiento de la distrofia de Duchenne; y vi) reconoció no tener mayor experiencia en tema de patentes. 23 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co En cuanto al concepto técnico y la recepción del testimonió técnico de la dra. RUBIELA PACANCHIQUE, mencionó que la referida testigo, durante la audiencia de pruebas: i) argumentó que D4 revela composiciones de givinostat y su actividad terapéutica; ii) destacó que no hay un efecto asociado a la presencia del glucocorticoide; iii) indicó que solo hay efectos relacionados con la adición secuencial de givinostat y dexametasona; y iv) resaltó que D6 sí complementa las enseñanzas de D4 al enseñar compuestos glucocorticoides para el tratamiento de la distrofia de Duchenne.

Concluyó que de lo anterior es posible señalar que la materia denegada es claramente sugerida dentro de lo revelado en el estado de la técnica y que, además, no presenta un efecto sorprendente. IV.3.- En esta etapa procesal el Agente del Ministerio Público guardó silencio. V.- INTERPRETACIÓN PREJUDICIAL El Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina, dio respuesta a la solicitud de Interpretación Prejudicial de las normas comunitarias invocadas como violadas en la demanda, en los siguientes términos3: “[…]

PRIMERO: Declarar que carece de objeto emitir la interpretación prejudicial en los términos solicitados en el 3 Proceso 489-IP-2022. 24 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co presente proceso, toda vez que las normas andinas que fueron objeto de la consulta prejudicial obligatoria formulada por la Sección Primera de la Sala de lo Contencioso Administrativo del Consejo de Estado de la República de Colombia, dentro del proceso interno 11001032400020200019400, constituyen un acto aclarado, en los términos expuestos en la parte considerativa de la presente providencia judicial.

SEGUNDO: La autoridad consultante deberá remitirse a los criterios jurídicos interpretativos contenidos en la sentencia emitida en el proceso 475-IP-2022, la cual se encuentra publicada en la Gaceta Oficial del Acuerdo de Cartagena 5155 del 12 de abril de 2023.

TERCERO: Declarar que a través de la presente providencia judicial se cumple el mandato de garantizar la aplicación uniforme y coherente del ordenamiento jurídico comunitario andino.

CUARTO: Disponer el archivo del expediente. […]”. VI.-CONSIDERACIONES DE LA SALA La SIC, mediante las resoluciones núms. 57533 de 13 de agosto de 2018 y 72602 de 10 de diciembre de 2019, denegó el privilegio de patente a la invención titulada “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE CLORURO DE DIETIL-[6-(4- HIDROXICARBAMOIL-FENIL-CARBAMOILOXI-METIL)- NAFTALEN-2- IL-METIL]-AMONIO Y UN AGENTE ANTIINFLAMATORIO”.

Sobre el particular, la parte actora adujo que la invención denegada sí cumple con todos los requisitos de patentabilidad, particularmente, que posea nivel inventivo. 25 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Manifestó que la invención solicitada brinda un aporte significativo, dado que permite reducir los problemas asociados al tratamiento crónico con glucocorticoides de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) al proporcionar una composición que comprende una combinación de dietil-[6-(4-hidroxicarbamoil-fenil-carbamoiloxi- metil)- naftalen-2-il-metil]-amonio, compuesto conocido comúnmente como Givinostat, junto con un agente antiinflamatorio glucocorticoide en cantidades específicas.

Adujo que, de forma sorprendente, encontró que al administrar una composición que combina givinostat con los glucocorticoides usualmente empleados en la terapia de la DMD se obtiene una reducción significativa de los efectos adversos del tratamiento crónico con los glucocorticoides, inclinando así la balanza hacia los efectos terapéuticos positivos de los mismos, permitiendo un control más efectivo de los síntomas de la enfermedad por un tiempo prolongado.

Por su parte, la SIC alegó que como resultado del examen de patentabilidad practicado con fundamento en lo dispuesto por los artículos 14 y 18 de la Decisión 486, encontró que la invención solicitada, particularmente, en sus reivindicaciones 1 a 11, no cumple el requisito de nivel inventivo, toda vez que para un experto medio en la materia se deriva de manera evidente del estado de la técnica, concretamente, de las revelaciones específicas de los antecedente D4 26 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co y D6, las cuales no fueron desvirtuadas por la solicitante durante la etapa administrativa.

Expresó que el objeto de la invención consiste en composiciones que comprenden givinostat y un agente antiinflamatorio esteroidal, para el tratamiento de la distrofia muscular. Teniendo en cuenta que el documento D4 ya divulgaba composiciones farmacéuticas de givinostat (Pág. 6, Reiv. 10 y 11) y que dicho principio activo tiene actividad como inhibidor de la histona deacetilasa (Pág. 1), se constituye en el estado de la técnica cercano a la invención, toda vez que resuelve un problema relacionado con el de la presente invención, esto es, el suministro de formulaciones de givinostat y/o sus formas cristalinas.

Explicó que la persona del oficio normalmente versada en la materia, ante la necesidad de suministrar composiciones para la distrofia muscular, tendría suficiente motivación para incorporar los antiinflamatorios esteroidales de D6 en las composiciones de givinostat divulgadas en D4, llegando de manera obvia al objeto de la invención en estudio, teniendo expectativa de tratar efectivamente la distrofia muscular de Duchenne; y que, por lo tanto, la invención no cumple con el requisito de nivel inventivo.

VI.-1. Problema jurídico 27 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Teniendo en cuenta lo anterior, el asunto por dilucidar se centra en establecer la legalidad de las resoluciones núms. 57533 de 13 de agosto de 2018 y 72602 de 10 de diciembre de 2019, por medio de las cuales la SUPERINTENDENCIA DE INDUSTRIA Y COMERCIO denegó el privilegio de patente de invención a la creación titulada “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE CLORURO DE DIETIL-[6-(4-HIDROXICARBAMOIL- FENIL-CARBAMOILOXI-METIL)- NAFTALEN-2-IL-METIL]- AMONIO Y UN AGENTE ANTIINFLAMATORIO” y si éstas vulneran o no lo previsto en los artículos 14 y 18 de la Decisión 486.

Adicionalmente, la Sala deberá determinar, si para el 3 de febrero de 2012, que corresponde a la fecha en la cual se presentó la solicitud de patente en fase internacional, y para un experto medio en química farmacéutica, si la mencionada solicitud se derivaba manera evidente de las divulgaciones previas contenidas en los documentos: a) D4: WO2011/092556, documento titulado “Novel polymorph of the hydrochloride of the 4 –hydroxycarbamoil – phenyl) – carbamic acid (6 –ethylaminometil – 2 – naphtalenyl) ester”, publicado el 4 de agosto de 2011; y 28 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co b) D6: EP1618881, Documento titulado “Use of non- glucocorticoid steroids for the treatment of muscular distrophy”, publicado el 25 de enero de 2006.

En este orden de ideas, la Sala determinará si hay lugar o no a declarar la nulidad de los actos administrativos acusados. VI.2.- Los actos acusados La parte actora solicita, en este proceso, la nulidad de las resoluciones núms. 57533 de 13 de agosto de 2018 y 72602 de 10 de diciembre de 2019, por medio de las cuales se negó la solicitud de patente de invención a la creación denominada “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE CLORURO DE DIETIL-[6-(4-HIDROXICARBAMOIL-FENIL- CARBAMOILOXI-METIL)- NAFTALEN-2-IL-METIL]-AMONIO Y UN AGENTE ANTIINFLAMATORIO”, y resolvió el recurso de reposición confirmando la decisión inicial, respectivamente, expedidas por la SIC.

VI.3.- La normativa aplicable Bajo el criterio jurídico interpretativo del acto aclarado, el Tribunal, en la Interpretación Prejudicial solicitada por esta Corporación, estimó que para el caso sub examine era dable remitirse al 29 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co pronunciamiento comunitario rendido en el proceso núm. 475-IP- 20224, en la que se interpretaron los artículos 14 y 18 de la Decisión 486.

Así las cosas, el texto de las normas aludidas es el siguiente: “[…] Decisión 486 Artículo 14.- Los Países Miembros otorgarán patentes para las invenciones, sean de producto o de procedimiento, en todos los campos de la tecnología, siempre que sean nuevas, tengan nivel inventivo y sean susceptibles de aplicación industrial. […] Artículo 18.- Se considerará que una invención tiene nivel inventivo, si para una persona del oficio normalmente versada en la materia técnica correspondiente, esa invención no hubiese resultado obvia ni se hubiese derivado de manera evidente del estado de la técnica. […]”.

VI.4.- Análisis del caso concreto El requisito de nivel inventivo En el régimen de propiedad industrial de la Comunidad Andina, se considerará que una invención tiene nivel inventivo, si para una persona del oficio normalmente versada en la materia técnica correspondiente, esa invención no hubiese resultado obvia ni se hubiese derivado de manera evidente del estado de la técnica (Decisión 486, artículo 18). 4 Publicada en la Gaceta Oficial del Acuerdo de Cartagena núm. 5155 de 12 de abril de 2023. 30 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Respecto del requisito del nivel inventivo, el Tribunal, en la Interpretación Prejudicial, rendida en el caso bajo examen, mencionó: “[…] Este requisito, previsto por el artículo 18 de la Decisión 486, que exige que la invención tenga nivel inventivo, presupone que la misma represente un salto cualitativo en relación con la técnica existente y, además de no ser obvia para una persona del oficio normalmente versada en la materia técnica, debe ser siempre el resultado de una actividad creativa del hombre, lo que no impide que se alcance la regla técnica propuesta utilizando procedimientos o métodos comunes o ya conocidos en el área técnica correspondiente, aunque tampoco debe constituir el resultado de derivaciones evidentes o elementales de lo ya existente para un experto medio en esa materia técnica […]”.

En el caso sub examine, atendiendo a que la parte demandada negó la solicitud de patente de invención argumentando que no cumplía con el requisito de nivel inventivo, la Sala procederá a estudiar el cumplimiento de este requisito, para lo cual, en primer lugar, hará referencia a los argumentos expuestos por la SIC; en segundo lugar, analizará los argumentos de la parte actora y, en tercer lugar, procederá a apreciar y valorar las pruebas aportadas por las partes, de conformidad con las reglas de la sana crítica y en los términos del artículo 176 de la Ley 1564 de 12 de julio de 20125, aplicando para ello las reglas de la lógica y la certeza que sobre determinados hechos se requiere para efectos de decidir lo que en derecho corresponda. 5 “Por la cual se expide el Código General del Proceso y se dictan otras disposiciones”, en adelante CGP. 31 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co En este sentido, es necesario precisar que, de acuerdo con los antecedentes administrativos de los actos acusados6, el problema técnico planteado consiste en la necesidad de obtener composiciones para la distrofia muscular que permitan prevenir o retardar la degeneración muscular y promover el metabolismo muscular.

Para resolver este problema técnico, la solicitud en estudio proporciona composiciones farmacéuticas que contienen cloruro de dietil [6 – (4 – hidroxicarbamoil fenil carbamoiloximetil) naftalen – 2 – ilmetil] amonio y un agente antiinflamatorio esteroidal, para el tratamiento de la distrofia muscular. Sobre el particular, la parte demandada señaló que la invención solicitada, particularmente, en sus reivindicaciones 1 a 11, no cumple el requisito de nivel inventivo, toda vez que para un experto medio en la materia se deriva de manera evidente del estado de la técnica, concretamente, de las revelaciones específicas de los antecedente D4 y D6, las cuales no fueron desvirtuadas por la solicitante durante la etapa administrativa.

Señaló que los resultados aportados por la actora en el trámite administrativo, únicamente dan cuenta de: i) la efectividad de la administración de givinostat como único principio activo en ratones MDX (Descripción y Figuras de la solicitud de patente); ii) la efectividad in vitro de la adición de 250nM de givinostat por una 6 Anexo núm. 1. 32 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co parte y, por otra parte, de 0,1µM (100nM), 1µM (1.000nM) o 10µM (10.000nM) de dexametasona (Anexo 2 de la respuesta al Oficio 2865 de 2017, transcrito en la declaración del experto Giacomo Comi); y iii) el efecto de la administración de givinostat como único principio activo en pacientes que están siendo tratados con glucocorticoides (Declaración del experto Giacomo Comi); pero no del efecto técnico de las composiciones que comprenden de 7,5 a 250 mg de givinostat, 0,75 a 175 mg de un agente activo antiinflamatorio esteroidal.

Alegó que el objeto de la invención consiste en composiciones que comprenden givinostat y un agente antiinflamatorio esteroidal, para el tratamiento de la distrofia muscular. Teniendo en cuenta que el documento D4 ya divulgaba composiciones farmacéuticas de givinostat (Pág. 6, Reiv. 10 y 11) y que dicho principio activo tiene actividad como inhibidor de la histona deacetilasa (Pág. 1), se constituye en el estado de la técnica cercano a la invención, toda vez que resuelve un problema relacionado con el de la presente invención, esto es, el suministro de formulaciones de givinostat y/o sus formas cristalinas.

Sostuvo que la actora hace una interpretación inadecuada del documento D6, toda vez que no divulga al compuesto givinostat, la sustancia activa principal de la presente invención, razón por la cual es necesario escoger como estado de la técnica más cercano a la 33 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co invención aquella publicación que se refiera a composiciones de givinostat, como efectivamente ocurre con D4.

Advirtió que, contrario a lo afirmado por la demandante, D4 se refiere expresamente a composiciones de givinostat (Pág. 6, Reiv. 10 y 11); y que, por lo tanto, como lo identificó adecuadamente durante el trámite administrativo, la diferencia entre la invención y las composiciones de D4 consisten en que comprende un agente activo antiinflamatorio esteroidal, los cuales están en un rango de dosis determinado.

Aclaró que los resultados que referencia la actora no corresponden a los obtenidos por la evaluación de la composición reclamada, sino de la evaluación in vitro de givinostat como único principio activo (Figuras 1 a 3) o combinado con algunos de los principios activos reclamados en la invención (Anexo 2). Específicamente, la Figuras 1 a 3 corresponden a los resultados de la evaluación de givinostat solo, en dosis 10mg/kg, en comparación con un control (metilcelulosa/vehículo) y tricostatina A (TSA) (Descripción, pág. 6- 7); y que teniendo en cuenta que la materia reclamada corresponde a una composición que comprende givinostat y un agente activo antiinflamatorio esteroide, los ejemplos aportados en la descripción, incluyendo las Figuras 1 a 3, no son útiles para demostrar efecto técnico alguno de la invención, toda vez que el objeto comparado es diferente al reclamado en las reivindicaciones. 34 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Destacó que, en relación con los resultados aportados con la respuesta al Oficio núm. 2865 y el recurso, si bien es cierto que dan cuenta de la combinación de givinostat y dexametasona, también lo es que esta combinación no corresponde a la composición farmacéutica de la cual se reclama patente.

Que mientras que los ensayos del Anexo 2 se refieren a la adición de 250nM de givinostat por una parte y, por otra parte, de 0,1µM (100nM), 1µM (1.000nM) o 10µM (10.000nM) de dexametasona, la solicitud de patente pretende la protección de composiciones que comprenden de 7,5 a 250 mg de givinostat, 0,75 a 175 mg de un agente activo antiinflamatorio seleccionado del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona y acetato de deoxicorticosterona, de manera que los ensayos corresponden a una metodología in vitro, que estudia una simple agregación de elementos que no corresponden a la composición reclamada, razón por la cual dichos resultados no permiten demostrar el efecto técnico de la invención. Indicó que el documento D6 no se refiere a composiciones que comprenden givinostat, toda vez que el documento D4 ya divulga esta característica; y que D6 sugiere explícitamente la incorporación de un agente activo antiinflamatorio esteroidal para el tratamiento de 35 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co enfermedades neuromusculares como la distrofia muscular de Duchenne (DDM) (Pár. [0001], [0028] y [0030]), en combinación con otros medicamentos adecuados para tal enfermedad (Pár. [0031] a [0038]).

Anotó que si bien es cierto que la enseñanza D6 refiere que los glucocorticoides generan efectos no deseados (Pág. 31 líneas 1 a 4), también lo es que D6 da a conocer que los glucocorticoides incrementan el contenido de proteína utrofina en las células musculares humanas, lo cual contribuye al tratamiento de DDM (Pár. [0008]); y que, de hecho, sugiere explícitamente la incorporación de glucocorticoides en las formulaciones (Reiv. 10).

Precisó, en relación con el argumento sobre la diferencia entre la estructura molecular y el mecanismo de acción de givinostat y los compuestos del documento D6, que es pertinente señalar que el documento D4 ya divulgaba composiciones de givinostat y que la pertinencia de D6 radica en que sugiere el empleo de antiinflamatorios esteroidales en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, así como su incorporación en composiciones que pueden contenerlos solos o en combinación con otros principios activos para el tratamiento de la misma enfermedad.

Explicó que la persona del oficio normalmente versada en la materia, ante la necesidad de suministrar composiciones para la distrofia 36 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co muscular, tendría suficiente motivación para incorporar los antiinflamatorios esteroidales de D6 en las composiciones de givinostat divulgadas en D4, llegando de manera obvia al objeto de la invención en estudio, teniendo expectativa de tratar efectivamente la distrofia muscular de Duchenne; y que, por lo tanto, la invención no cumple con el requisito de nivel inventivo.

Por su parte, la parte actora, en su escrito de demanda, adujo que, a su juicio, la solicitud cumple con el requisito de nivel inventivo, comoquiera que no puede ser considerada como derivada de manera evidente del estado de la técnica ni resultar obvia para una persona del oficio versada en la materia. En ese sentido, argumentó que:.- la invención solicitada brinda un aporte significativo, dado que permite reducir los problemas asociados al tratamiento crónico con glucocorticoides de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) al proporcionar una composición que comprende una combinación de dietil-[6-(4-hidroxicarbamoil-fenil-carbamoiloxi-metil)- naftalen-2-il- metil]-amonio, compuesto conocido comúnmente como Givinostat, junto con un agente antiinflamatorio glucocorticoide en cantidades específicas; 37 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co.- de forma sorprendente, encontró que, al administrar una composición que combina givinostat con los glucocorticoides usualmente empleados en la terapia de la DMD se obtiene una reducción significativa de los efectos adversos del tratamiento crónico con los glucocorticoides, inclinando así la balanza hacia los efectos terapéuticos positivos de los mismos, permitiendo un control más efectivo de los síntomas de la enfermedad por un tiempo prolongado;.- de una lectura detallada de la anterioridad D4, es posible observar que ésta no hace referencia alguna ni a la utilidad de givinostat en el tratamiento de la distrofia muscular ni a la posible combinación de este compuesto con algún otro ingrediente activo.

Que, en efecto, D4 ni siquiera se centra en la obtención de un tipo de forma farmacéutica ni evalúa la actividad de dicho compuesto en algún tipo de enfermedad, lo que quiere decir que dicho documento se enfoca en encontrar métodos para la obtención de una forma cristalina del givinostat, pero no en su utilidad en una enfermedad;.- con respecto a D6, dicho documento se refiere al desarrollo de medicamento para el tratamiento de enfermedades neuromusculares, como lo es la distrofia muscular de Duchenne y la distrofia muscular de Becker, las cuales incluyen compuestos no glucocorticoides como ingredientes activos; y que, adicionalmente, divulga composiciones que comprenden un compuesto activo adicional que también tiene 38 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co actividad para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne y de Becker, tales como los glucocorticoides;.- D6 no se refiere de ninguna manera a una composición que comprenda givinostat, ni mucho menos sugiere una posible ventaja de tener una composición que contenga dicho principio activo combinado con un glucocorticoide.

Contrario a lo que advierte el D6, en cuanto a las composiciones que tengan compuestos que pertenecen a la categoría de esteroides, que deben ser no-glucocorticoides, la invención solicitada reclama una composición que contiene esteroides particulares, los cuales son todos glucocorticoides;.- afirmar que el givinostat funcionaría de la misma manera que los compuestos de D6, en combinación con compuestos glucocorticoides en el tratamiento de la distrofia muscular, iría en contra de los principios de la química farmacéutica y pretendería asumir que cualquier compuesto útil en el tratamiento de la distrofia muscular podría ser combinado con glucocorticoides esperando obtener un efecto benéfico, sin hacer ningún tipo de experimentación;.- los ejemplos 1 a 3 de la descripción de la solicitud en estudio muestran la efectividad del givinostat en un cierto tipo de ratones que es comúnmente empleado para evaluar los efectos de 39 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co medicamentos en enfermedades relacionadas con distrofia muscular, como lo son los denominados ratones MDX; y que en dicho modelo, el givinostat produjo efectos funcionales y morfológicos benéficos, como un aumento en el área transversal de miofibras, la disminución del infiltrado inflamatorio y la prevención de cicatrices fibróticas, que contribuyen a contrarrestar la pérdida muscular y el deterioro funcional que generalmente se observan en ratones MDX;.- Que los resultados experimentales aportados en el anexo 2 permiten a un experto medio en la materia comprobar que el tratamiento solo con dexametasona, que corresponde al tratamiento estándar para la distrofia muscular, produce la expresión aumentada de los genes relacionados con la atrofia de los músculos, pero cuando se combina la dexametasona con givinostat, de forma inesperada la expresión de estos genes se reduce, lo cual resulta en una disminución de los efectos colaterales negativos de la dexametasona;.- la SIC está tomando partes del documento D6 sin tener en consideración el contexto general de lo allí revelado, y está concluyendo de forma errónea que estas partes serían empleadas por la persona versada en la materia para obtener una solución a un problema del cual no se hace referencia en D4; y que todo esto constituye lo que se conoce como un análisis en retrospectiva, o “a posteriori” en el cual se considera evidente la solución encontrada, porque ésta ya se conoce; y 40 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co.- los datos proporcionados por ella durante el trámite administrativo muestran evidencia clara de que, de manera inesperada, el givinostat puede contrarrestar la atrofia muscular producida por el tratamiento con glucocorticoides demostrando así efecto técnico proporcionado por las composiciones reclamadas.

Precisado lo anterior, entonces, se tiene que el documento D4 divulga el compuesto cloruro de dietil [6 – (4 – hidroxicarbamoil fenil carbamoiloximetil) naftalen – 2 – ilmetil] amonio (givinostat) y composiciones que lo contienen (Pág. 1; pág. 11, reivindicación 11). El documento D6 enseña composiciones que comprenden agentes antiinflamatorios esteroides para tratar la distrofia muscular de Duchenne (Resumen).

Ahora bien, la Sala observa que con el escrito de la reforma de la demanda la demandante aportó un dictamen pericial rendido por el doctor DIANA ALEXANDRA MARTÍNEZ BAQUERO, Química Farmacéutica y Doctora en Ciencias Farmacéuticas de la Universidad Nacional de Colombia7. Junto con dicho dictamen, allegó la hoja de vida de la perito, diplomas de estudios realizados y certificaciones que dan fe de su experiencia como química farmacéutica8. 7 Índice 13 del expediente digital. 8 Índice 13 del expediente digital. 41 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co La perito rindió el dictamen en los siguientes términos: “[…] 2.1.

¿Cuál es el objeto de la invención contenida en la solicitud 14-164.751? El capítulo reivindicatorio incluido en la solicitud 14-164.751, reclama como reivindicación 1 (principal) una composición farmacéutica que incluye el compuesto cloruro de dietil-[6-(4- hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil)-naftalen-2-il-metil]- amonio o las sales y/o solvatos del mismo aceptables para uso farmacéutico, y a su vez un agente antiinflamatorio, combinación que sería incluida en una misma forma farmacéutica (producto farmacéutico).

Así mismo, la reivindicación es precisa en indicar las cantidades de cada uno de estos agentes terapéuticos, señalando que la mencionada composición farmacéutica contiene de 7,5 a 250 mg de cloruro de dietil-[6-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil)- naftalen-2-il-metil]- amonio o sus sales y/o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo y de 0,75 a 175 mg de agente activo antiinflamatorio.

La reivindicación es precisa al indicar que el agente antiinflamatorio puede ser seleccionado entre las siguientes opciones: prednisolona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona y acetato de deoxicorticosterona, todos ellos pertenecientes al grupo terapéutico de los esteroides.

El cloruro de dietil-[6-(4-hidroxicarbamoil- fenilcarbamoiloximetil)-naftalen-2-il-metil]-amonio o givinostat, nombrado así de ahora en adelante, es un fármaco inhibidor de la histona desacetilasa, la cual es una enzima constitutiva activa en los pacientes que presentan distrofia muscular de Duchenne. Esta enfermedad se genera por una alteración congénita recesiva del gen que regula la expresión de distrofina, causando una deficiencia de esta proteína en las células musculo-esqueléticas, lo que se traduce en un deterioro progresivo de las fibras musculares, a causa de la inestabilidad de la membrana y la fibrosis celular.

La distrofia muscular de Duchenne, afecta a los niños causando un rápido deterioro de aquellos músculos que permiten el movimiento coordinado de las extremidades superiores e inferiores; en las etapas más avanzadas compromete el movimiento de manos, cuello y cabeza, en etapas terminales puede comprometer la respiración y causar cardiomiopatías.

El tratamiento convencional de la distrofia muscular de Duchenne comprende el uso de terapias paliativas que reducen el progreso de la enfermedad y aumentan la calidad de vida, empleando por ejemplo la fisioterapia, la terapia respiratoria, terapia del habla, cirugía correctiva y la farmacoterapia con el uso de glucocorticoides. Teniendo en 42 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co cuenta este último aspecto, en 2016, una revisión sistemática de Cochrane concluyó que una dosis de prednisona 0.75mg/Kg/día aumenta la fuerza y mejora la función muscular a corto plazo (12 meses de tratamiento) (Matthews, Brassington, Kuntzer, Jichi, & Manzur, 2016).

Recientemente, se ha incluido al deflazacort, glucocorticoide, como herramienta terapéutica para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. Apoyados en la evidencia de revisiones sistemáticas, se ha concluido que este corticoide tiene los mismos efectos que la prednisona, perteneciente al mismo grupo terapéutico. Sin embargo, se le ha atribuido una leve disminución en los efectos adversos, especialmente aquellos relacionados con la ganancia de peso.

La dosis sugerida de deflazacort es 0.9mg/kg/día (Campbell & Jacob, 2003). Al día de hoy, las terapias convencionales que hacen parte de las guías de manejo clínico no tratan las causas propias de la enfermedad; en su lugar, incluyen una estrategia multidisciplinaria que se enfoque en la rehabilitación, la ortopedia, la terapia respiratoria, la nutrición, clínica del dolor, cirugía general y tratamiento farmacológico con glucocorticosteroides, prednisona principalmente, que busque mantener la condición ambulante del paciente tanto tiempo como sea posible y anticiparse a las complicaciones ineludibles de la enfermedad (Ministerio de Salud y Protección Social & Colciencias, 2014).

Así mismo, son ampliamente conocidas las complicaciones causadas por uno de los síndromes atribuidos al uso de glucocorticoides, el síndrome de Cushing que genera aumento de peso, el cual conlleva a niveles de obesidad de alto riesgo, la fragilidad ósea, con el consecuente aumento en la probabilidad de fracturas, diabetes, cataratas, presión arterial alta, cálculos renales o infecciones graves.

Sin embargo, en los casos de distrofia muscular de Duchenne, los beneficios del uso de los corticosteroides superan a los riesgos, es por esto que la prednisona se constituye dentro de la primera línea de tratamiento paliativo de la enfermedad. ITALFARMACO S.P.A. propone la combinación de givinostat y un agente antiinflamatorio del grupo terapéutico de los glucocorticoides, lo cual requiere de estudios clínicos que demuestren la superioridad de tratamiento con la combinación frente a las terapias individualizadas, además de la disminución en los efectos adversos de los corticoesteroides por la potencial sinergia entre los dos medicamentos.

Dicha combinación, puede conducir a una disminución en la dosis de corticoesteroides por debajo de las dosis recomendadas actualmente como eficaces y seguras. 2.2. ¿A qué hace referencia el documento denominado por la SIC como D4? El documento D4 (WO2011/092556), corresponde a la publicación internacional de una solicitud de patente, la cual describe el polimorfo II del compuesto cloruro de dietil-[6-(4- 43 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil)-naftalen-2-il-metil]- amonio.

La solicitud de patente describe los parámetros fisicoquímicos que caracterizan al compuesto y su método de obtención por cristalización. La caracterización incluye el análisis de difracción por rayos X, espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier, calorimetría diferencial de barrido y análisis termogravimétrico. Todas las anteriores corresponden a técnicas analíticas que permiten identificar y caracterizar un compuesto, identificando particularmente el polimorfo II.

El polimorfo reivindicado en D4 presenta ventajas en la solubilidad en medio acuoso frente al compuesto análogo, el polimorfo I; lo cual permitiría el desarrollo de diferentes formas farmacéuticas de base líquida acuosa como soluciones o jarabes, siendo estas últimas de preferencia en la población infantil. 2.3. ¿Cuáles son las diferencias entre lo reivindicado y el documento D4? El documento D4 busca resolver un problema farmacotécnico, presentando un nuevo polimorfo del compuesto cloruro de dietil-[6-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil)-naftalen- 2-ilmetil]-amonio, lo cual corresponde a un arreglo químico macroestructural novedoso de sus unidades estructurales (átomos).

El problema técnico en este caso está relacionado con la formulación de productos farmacéuticos líquidos en medio acuoso, la cual se dificulta cuando se emplea el polimorfo I del compuesto, y si bien, en el documento D4 es mencionada la acción inhibitoria de la histona desacetilasa para el tratamiento de la enfermedad de Duchenne, esta información se incluye como parte de la descripción del fármaco, más no como objeto técnico de dicho documento.

Por otra parte, la reivindicación objeto de la solicitud aquí demandada, presenta una combinación farmacológica de dos compuestos, givinostat y un compuesto antiinflamatorio, con el fin de mejorar la funcionalidad del músculo del paciente con distrofia de Duchenne, aumentando los niveles de distrofina, proteína estructural de las células músculo-esqueléticas.

A su vez, se propone emplear cantidades específicas de cada uno de estos agentes terapéuticos, con el fin de eventualmente disminuir la dosis del agente antinflamatorio esteroidal y así, obtener el efecto terapéutico deseado, disminuyendo la probabilidad de ocurrencia de eventos adversos asociados al uso de estos fármacos antiinflamatorios.

De esta manera, D4 difiere de lo reivindicado en la solicitud de ITALFARMACO S.P.A. no solo en que en D4 no se menciona el desarrollo de una composición farmacéutica o la combinación de givinostat con un agente antiinflamatorio, sino también en las cantidades específicas de cada uno de los compuestos en la formulación. 2.4. ¿Cuál es el efecto técnico causado y atribuible a las diferencias mencionadas? 44 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co De la evaluación de los resultados aportados, se puede observar que el givinostat reduce la expresión de los genes TRIM63 y MYOG, solo o en combinación con dexametasona.

Estos genes están involucrados en la sobreexpresión de la enzima MuRF1 (Muscle RING Finger 1), que desnaturaliza (destruye) a la miosina, proteína estructural de las fibras musculares. La administración de dexametasona sola, por el contrario, aumenta la expresión de dichos genes, lo que puede conllevar en el tratamiento a largo plazo con corticoesteroides como la dexametasona, al deterioro de las fibras musculares.

ITALFARMACO S.P.A. sugiere, con base en los resultados in vitro, que la expresión de los genes que regulan la traducción de enzimas que degraden a la miosina se vea inhibida, por la inclusión del givinostat, disminuyendo así la expresión debido al tratamiento con glucocorticoides. Adicionalmente, el givinostat también regula la expresión génica de HDAC4, el gen que codifica la enzima histona desacetilasa.

En el ensayo in vitro presentado por ITALFARMACO S.P.A., la expresión génica de HDAC4 se puede ver disminuida por el tratamiento con la combinación givinostat + dexametasona, en comparación al aumento de la expresión génica de HDAC4 cuando se administra dexametasona sin combinación. Esto representa un indicio de la acción dual de la combinación givinostat + dexametasona tanto en los mecanismos de expresión génica y a su vez, en la inhibición directa de la enzima histona desacetilasa.

Los resultados de los ensayos in vitro presentados por ITALFARMACO S.P.A. sugieren un potencial efecto sorprendente de la combinación de givinostat + agente antiinflamatorio, teniendo en cuenta que la administración de dexametasona sin la combinación puede incluso aumentar la expresión génica de TRIM63, MYOG y HDAC4, genes que traducen las enzimas involucradas en la degradación de proteínas estructurales, deficientes en la distrofia muscular de Duchenne.

En otras palaras, la combinación reclamada por ITALFARMACO S.P.A. reduciría los efectos indeseados por el tratamiento a largo plazo con glucocorticoides. 2.5. ¿Considera usted que es posible predecir los efectos descritos anteriormente a partir de las enseñanzas de D4? El efecto técnico de la presente solicitud, evidenciado desde los resultados de los estudios in vitro realizados por ITALFARMACO S.P.A., corresponde a un posible efecto sorprendente al momento de combinar givinostat y un agente antiinflamatorio esteroidal en una misma forma farmacéutica.

Este efecto farmacológico sorprendente consiste en la acción dual a causa de la combinación propuesta, dada por la inhibición directa de la histona desacetilasa y el control de la expresión génica descrita en el punto anterior. 45 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Respecto a la información presentada en D4, no comparten similitud alguna, debido a que el documento D4 presenta un nuevo polimorfo del agente givinostat con el fin de mejorar la solubilidad en medio acuoso, permitiendo la formulación de productos líquidos, lo cual se considera un problema fármaco técnico y biofarmacéutico diferente (estudio de las características estructurales y fisicoquímicas de los fármacos para una adecuada liberación y absorción en el organismo, fenómenos previos a la acción farmacológica).

Es decir, en D4 no hay evidencia alguna de los efectos técnicos alcanzados por la combinación de givinostat y un antiinflamatorio glucocorticoide. De esta manera, a partir de lo divulgado en D4, no se podría predecir los efectos de la combinación de givinostat y los agentes antiinflamatorios reivindicada en la solicitud de ITALFARMACO S.P.A. 2.6.

¿A qué hace referencia el documento denominado por la SIC cómo D6? El documento D6 describe una “Fórmula de Markush” de compuestos no- glucocorticoides para aumentar los niveles de utrofina en ensayos in vitro. El aumento de los niveles de utrofina en las células musculares conlleva a un aumento en la estabilización del sarcómero, la unidad anatómica y funcional de las miofibrillas.

La estructura química aquí descrita no corresponde a un glucocorticoide, ya que carece de la sustitución del grupo cetona en la posición C3 y a su vez reemplaza con otros grupos funcionales, como: pregnanos, ácidos colánicos, cardenólidos, espirostanos y esteroles el carbono C17 del anillo ciclopentanoperhidrofenanteno. El carbono C17 en el caso de los glucocorticoides debe estar sustituido por un grupo hidroxilo o por ésteres cíclicos (acetonidas).

Así entonces, la estructura química de los compuestos descritos en D6 difiere completamente de la base estructural de los glucocorticoides, presentando una fórmula de Markush como alternativa terapéutica en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, familia de compuestos que actúa por un mecanismo de acción diferente al planteado en la reivindicación de la solicitud aquí demandada. 2.7.

¿Considera usted que D6 suple las diferencias de lo divulgado en D4 con la presente invención? Los glucocorticoides que se desean incluir en la combinación con givinostat, en la solicitud objeto de la presente demanda, son todos variaciones sintéticas del cortisol, glucocorticoide endógeno producido por las glándulas suprarrenales.

Las estructuras químicas de los glucocorticoides comparten el anillo ciclopentanoperhidrofenanteno. Adicionalmente, el carbono 17 presenta una sustitución con un grupo hidroxilo o alguna sustitución que incluya oxígeno en su estructura, como 46 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co es el caso de los derivados que contienen una acetonida: budesonida, ciclesonida y deflazacort.

Las estructuras químicas presentadas en D6, no corresponden a glucocorticoides. En el mencionado documento se listan los posibles sustituyentes en el carbono 17 para la síntesis de derivados no glucocorticoides, los cuales reemplazan los grupos hidroxilo y acetonida, con otros grupos funcionales, como: pregnanos, ácidos colánicos, cardenólidos, espirostanos y esteroles.

El objeto técnico de D6 es presentar a los esteroides no- glucocorticoides como moléculas potenciales para el tratamiento de enfermedades musculares como la distrofia de Duchenne y la distrofia muscular de Becker. Evidentemente se presentan estas alternativas químicas para sustituir los tratamientos convencionales con glucocorticoides como el caso de la prednisona, aludiendo a los efectos adversos como problema técnico.

Por lo tanto, la combinación de la información presentada en D6 no complementa la información presentada en D4 para llegar a la combinación givinostat + agente antiinflamatorio (glucocorticoide) propuesta por ITALFARMACO S.P.A. Particularmente, aunque D6 menciona compuestos glucocorticoides, simplemente lo hace para hacer énfasis en 47 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co que los nuevos compuestos no-glucocorticoides tienen ventajas sobre los glucocorticoides en el tratamiento de la enfermedad de Duchenne.

Contrario a lo establecido en las resoluciones emitidas por la SIC, D6 no sugiere la inclusión de compuestos glucocorticoides, sino que, al contrario, propone su reemplazo en el tratamiento de la enfermedad de Duchenne por otro tipo de compuestos. 2.8. ¿Considera usted que la invención sería obvia a la luz de lo divulgado por los documentos D4 y D6? D4 corresponde al desarrollo de un nuevo polimorfo de givinostat, el cual busca solucionar problemas fármaco técnicos (solubilidad en medio acuoso) para el desarrollo de la forma farmacéutica (suspensión, solución homogénea, comprimido, etc.).

Así en el documento D4 se mencione la actividad inhibitoria de la enzima histona desacetilasa por parte del givinostat, no se presentan estudios que conlleven a reclamar la combinación givinostat + agente antiinflamatorio, como sí lo presenta la solicitud de patente de ITALFARMACO S.P.A. Las enseñanzas de D4 solucionan un posible problema fármaco técnico y no es posible adoptar estas enseñanzas para el uso del agente givinostat en combinación con el agente antinflamatorio, para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne.

Por otra parte, la familia de compuestos presentada en el documento D6 corresponde a estructuras no-glucocorticoides que producen aumento de los niveles de utrofina en células musculo-esqueléticas. Estructuralmente los compuestos químicos presentados en D6 corresponden a derivados esteroidales no-glucocorticoides, que difieren de aquellos presentados en la reivindicación 1 de la presente solicitud, los cuales sí corresponden a glucocorticoides.

Adicionalmente, el mecanismo de acción propuesto para los compuestos descritos en D6 es el posible aumento de los niveles de utrofina, el cual difiere del mecanismo de acción evaluado por ITALFARMACO S.P.A. como parte de los ensayos de la combinación del agente givinostat + agente antinflamatorio glucocorticoide, que corresponde a la inhibición de la histona desacetilasa y el control de la expresión génica de TRIM63, MYOG y HDAC4.

Las enseñanzas de D6 no permiten llegar de manera obvia a la combinación de givinostat + agente antinflamatorio glucocorticoide, dadas las diferencias químicas estructurales y de mecanismo de acción que presentan los compuestos del mencionado documento D6. 3. Conclusiones La combinación de Givinostat y un agente antiinflamatorio, propuesta en la solicitud de patente No. 14-164.751 de ITALFARMACO S.P.A., no sería obvia a partir de las enseñanzas de D4 y D6, teniendo en cuenta lo siguiente: 48 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 3.1.

D4 únicamente se enfoca al desarrollo de un polimorfo del givinostat que tiene una mejor solubilidad en agua que un polimorfo ya conocido. 3.2. D4 no hace referencia alguna al desarrollo de una composición que contiene la combinación de givinostat con algún otro compuesto o de la cantidad de givinostat en una composición farmacéutica determinada. 3.4.

D6 divulga el desarrollo de compuestos no- glucocorticoides para reemplazar el tratamiento convencional con compuestos glucocorticoides de la enfermedad de Duchenne. 3.5. El mecanismo de acción de las moléculas desarrolladas en D6 es diferente al de la combinación reclamada por ITALFARMACO S.P.A. 3.6. A partir de la evidencia de D4 y D6, no se hubiera podido esperar el efecto presentado para la combinación desarrollada por ITALFARMACO S.P.A. […]”.

Asimismo, obra en el expediente, en el índice 25 del expediente digital, el concepto técnico rendido por la examinadora de patentes de la Dirección de Nuevas Creaciones de la SIC, la señora RUBIELA PACANCHIQUE VARGAS aportado por la entidad demandada, con la finalidad de desvirtuar el dictamen pericial aportado por la parte actora. De dicho concepto, se transcriben los siguientes apartes relevantes: “[…] Respuesta a los argumentos de la perita, doctora Alexandra Martínez Baquero En primer lugar, vale la pena indicar que la perita no demuestra estudios o experiencia en propiedad industrial, ni en el estudio y análisis de solicitudes de patente, razón por la cual, si bien es competente para conocer sobre los aspectos técnicos de la invención, respetuosamente me permito manifestar que no lo es para pronunciarse frente al nivel inventivo de la misma.

En relación con la primera pregunta, la doctora Martínez hace referencia a la materia reclamada en el capítulo reivindicatorio del 8 de junio de 49 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 2018.

En cuanto a la segunda pregunta, la doctora Martínez refiere que el documento D4 “describe el polimorfo II del compuesto cloruro de dietil-[6-(4- hidroxicarbamoil- fenilcarbamoiloximetil)-naftalen-2-il-metil]-amonio (…) los parámetros fisicoquímicos que caracterizan al compuesto y su método de obtención por cristalización (…) El polimorfo reivindicado en D4 presenta ventajas en la solubilidad en medio acuoso frente al compuesto análogo, el polimorfo I; lo cual permitiría el desarrollo de diferentes formas farmacéuticas de base líquida acuosa como soluciones o jarabes, siendo estas últimas de preferencia en la población infantil”.

Al respecto es preciso agregar que el documento D4 divulga expresamente composiciones farmacéuticas de givinostat (Pág. 6, Reiv. 10 y 11) y que dicho principio activo tiene actividad para el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con su capacidad como inhibidor de la histona deacetilasa (Pág. 1) que, como bien señala la Dra. Martínez, “es una enzima constitutiva activa en los pacientes que presentan distrofia muscular de Duchenne”.

Frente a la tercera pregunta, la perita indica que las diferencias entre la invención reivindicada y D4 consisten en que “en D4 no se menciona el desarrollo de una composición farmacéutica o la combinación de givinostat con un agente antiinflamatorio, sino también en las cantidades específicas de cada uno de los compuestos en la formulación”.

Sin embargo, el documento D4 se refiere expresamente a composiciones de givinostat (Pág. 6, Reiv. 10 y 11), de manera que las diferencias entre la invención y las composiciones de D4 consisten en que comprende un agente activo antiinflamatorio esteroidal, los cuales están en un rango de dosis determinado. Ahora bien, la doctora Martínez también señala que el problema técnico que resuelve D4 “está relacionado con la formulación de productos farmacéuticos líquidos en medio acuoso”, el cual se resuelve “presentando un nuevo polimorfo”.

Sin embargo, se reitera que dicha anterioridad divulga composiciones que comprenden givinostat, de manera que pertenece al mismo campo técnico de la invención. Por otra parte, respecto a la cuarta pregunta, la perita indica que, según los resultados in vitro aportados, “el givinostat reduce la expresión de los genes TRIM63 y MYOG, solo o en combinación con dexametasona (…) La administración de dexametasona sola, por el contrario, aumenta la expresión de dichos genes, lo que puede conllevar en el tratamiento a largo plazo con corticoesteroides como la dexametasona, al deterioro de las fibras musculares.

ITALFARMACO S.P.A. sugiere, con base en los resultados in vitro, que la expresión de los genes que regulan la traducción de enzimas que degraden a la miosina se vea inhibida, por la inclusión del 50 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Givinostat, disminuyendo así la expresión debido al tratamiento con glucocorticoides.

Adicionalmente, el givinostat también regula la expresión génica de HDAC4, el gen que codifica la enzima histona desacetilasa (…) Esto representa un indicio de la acción dual de la combinación givinostat + dexametasona tanto en los mecanismos de expresión génica y a su vez, en la inhibición directa de la enzima histona desacetilasa”.

Con base en lo anterior concluye “un potencial efecto sorprendente de la combinación de givinostat + agente antiinflamatorio, teniendo en cuenta que la administración de dexametasona sin la combinación puede incluso aumentar la expresión génica de TRIM63, MYOG y HDAC4, genes que traducen las enzimas involucradas en la degradación de proteínas estructurales, deficientes en la distrofia muscular de Duchenne.

En otras palaras, la combinación reclamada por ITALFARMACO S.P.A. reduciría los efectos indeseados por el tratamiento a largo plazo con glucocorticoides”. En primer lugar, es pertinente recordar que el documento D4 ya enseñaba la actividad inhibitoria del givinostat frente a la histona deacetilasa. Ahora bien, contrario a lo afirmado por la doctora Martínez, no es posible concluir que la invención reclamada (una composición farmacéutica) tiene algún efecto técnico, toda vez que los ensayos realizados por la solicitante NO corresponden al estudio de la composición reclamada, sino a la evaluación in vitro de un solución de givinostat, es decir, una solución con un único principio activo; específicamente, los Ejemplos 1 a 3 (figuras 1 a 3) de la descripción evidencian los resultados de la evaluación de givinostat solo, en dosis 10mg/kg, en comparación con un control (metilcelulosa/vehículo) y tricostatina A (TSA) (Descripción, pág. 6-7).

Adicionalmente, durante el trámite administrativo, posterior a la presentación de la solicitud de patente, la ahora demandante aportó un documento denominado Anexo 2, en el cual presenta resultados en relación con la expresión de los genes TRIM63, MYOG y HDAC4 frente a dexametasona o a la combinación de dicho esteroide con givinostat.

Sin embargo, dichos resultados tampoco dan cuenta del efecto de la composición, toda vez que corresponden a la aplicación de una metodología in vitro que estudia una simple agregación de elementos que no corresponden a la composición reclamada; específicamente, los ensayos del Anexo 2 se refieren a la adición de 250nM de givinostat por una parte y, por otra, de 0,1µM (100nM), 1µM (1.000nM) o 10µM (10.000nM) de dexametasona, mientras que la patente pretende protección de composiciones que comprenden de 7,5 a 250 mg de givinostat y 0,75 a 175 mg de un agente activo antiinflamatorio seleccionado algunos esteroides.

De hecho, a partir de dichos resultados pareciera que la actividad del givinostat es mejor que la combinación con dexametasona; de hecho, como señala la perito, la actividad deseada se logra con el givinostat solo; 51 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co adicionalmente, las Figuras 1 a 3 del Anexo 2 ponen en entredicho la efectividad de la combinación givinostat - dexametasona, pero sí representan un indicio de la efectividad de givinostat como único principio activo.

Entonces, teniendo en cuenta que el objeto comparado es diferente al reclamado en las reivindicaciones, los ejemplos aportados en la descripción y los resultados del Anexo 2 no son útiles para demostrar efecto técnico alguno de la invención. Respecto a la quinta pregunta “¿considera usted que es posible predecir los efectos descritos anteriormente a partir de las enseñanzas de D4?”, es pertinente indicar que omite el hecho de que en el análisis de nivel inventivo no solo se tiene en consideración el documento D4, sino la combinación con las enseñanzas de la anterioridad D6 y que el presunto efecto de la invención no corresponde a la composición reclamada, sino al principio activo solo.

Ahora bien, frente a dicha pregunta la doctora Martínez señala que el efecto técnico de la solicitud “corresponde a un posible efecto sorprendente al momento de combinar givinostat y un agente antiinflamatorio esteroidal en una misma forma farmacéutica. Este efecto farmacológico sorprendente consiste en la acción dual a causa de la combinación propuesta, dada por la inhibición directa de la histona desacetilasa y el control de la expresión génica descrita en el punto anterior” -subrayas fuera de texto-.

Al respecto, me permito resaltar que, tal como indica la perita, no es un efecto técnico atribuible a la composición, sino meramente una posibilidad de la combinación, toda vez que en ningún momento se evaluó o demostró el efecto de las composiciones que reclama la demandante, como se explicó anteriormente. Agrega la doctora Martínez que “en D4 no hay evidencia alguna de los efectos técnicos alcanzados por la combinación de givinostat y un antiinflamatorio glucocorticoide”, concluyendo que “partir de lo divulgado en D4, no se podría predecir los efectos de la combinación de givinostat y los agentes antiinflamatorios reivindicada”.

Al respecto, se recuerda que la diferencia entre la invención y D4 consiste en que esta última no divulga que la composición que comprende un esteroide, pues ya enseña que comprende givinostat; sin embargo, es pertinente reiterar que en ningún momento del trámite administrativo se demostró que la composición reclamada tuviera algún efecto técnico, como se explicó previamente.

No obstante, el documento D4 ya enseñaba composiciones de givinostat, principio activo útil como inhibidor de la histona deacetilasa (Pág. 1), esencial en el tratamiento de atrofia muscular. Respecto a la sexta pregunta, la doctora Martínez señala que el documento D6 “describe una ‘Fórmula de Markush’ de 52 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co compuestos no- glucocorticoides para aumentar los niveles de utrofina en ensayos in vitro (…) la estructura química de los compuestos descritos en D6 difiere completamente de la base estructural de los glucocorticoides, presentando una fórmula de Markush como alternativa terapéutica en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, familia de compuestos que actúa por un mecanismo de acción diferente al planteado en la reivindicación de la solicitud aquí demandada”.

Sin embargo, omite que la anterioridad D6 refiere explícitamente la incorporación de un agente activo antiinflamatorio esteroidal para el tratamiento de enfermedades neuromusculares como la distrofia muscular de Duchenne (DDM) (Pár. [0001], [0028] y [0030]) en combinación con otros medicamentos adecuados para tal enfermedad (Pár. [0031] a [0038]).

Aunque la anterioridad D6 indica que los glucocorticoides generan efectos no deseados (Pág. 31 líneas 1 a 4), también da a conocer que los glucocorticoides incrementan el contenido de proteína utrofina en las células musculares humanas, lo cual contribuye al tratamiento de DDM (Pár. [0008]), incluso sugiere la incorporación de glucocorticoides en las formulaciones (Reiv. 10).

En relación con la pregunta número siete, la doctora Martínez indica que “las estructuras químicas presentadas en D6, no corresponden a glucocorticoides (…) el objeto técnico de D6 es presentar a los esteroides no-glucocorticoides como moléculas potenciales para el tratamiento de enfermedades musculares como la distrofia de Duchenne (…) se presentan estas alternativas químicas para sustituir los tratamientos convencionales con glucocorticoides como el caso de la prednisona, aludiendo a los efectos adversos como problema técnico.

Por lo tanto, la combinación de la información presentada en D6 no complementa la información presentada en D4 para llegar a la combinación givinostat + agente antiinflamatorio (glucocorticoide) (…) aunque D6 menciona compuestos glucocorticoides, simplemente lo hace para hacer énfasis en que los nuevos compuestos no-glucocorticoides tienen ventajas sobre los glucocorticoides en el tratamiento de la enfermedad de Duchenne.

Contrario a lo establecido en las resoluciones emitidas por la SIC, D6 no sugiere la inclusión de compuestos glucocorticoides, sino que, al contrario, propone su reemplazo en el tratamiento de la enfermedad de Duchenne por otro tipo de compuestos”. En primer lugar, para dar respuesta a la séptima pregunta: “¿Considera usted que D6 suple las diferencias de lo divulgado en D4 con la presente invención?”, es necesario plantear el problema técnico que resuelve la invención. Teniendo en cuenta que, de conformidad con la información aportada por la solicitante en el trámite administrativo, no se demostró algún efecto técnico de la composición reclamada, 53 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co el problema técnico que resuelve la invención se puede expresar como la necesidad de modificar la composición divulgada en el documento D4 para obtener una composición con actividad incrementada distrofia muscular.

Así las cosas, el documento D6 complementa las enseñanzas del documento D4 al indicar que los glucocorticoides incrementan el contenido de proteína utrofina en las células musculares humanas, lo cual contribuye al tratamiento de DDM (Pár. [0008]), dando solución al problema técnico. Se reitera que D6 también reclama la incorporación de glucocorticoides, en combinación con otros principios activos, en formulaciones para el tratamiento de enfermedades como DDM (Reiv. 10).

En cuanto a la octava pregunta, la doctora Martínez indica que en D4 “no se presentan estudios que conlleven a reclamar la combinación givinostat + agente antiinflamatorio (…) para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne” y que “la familia de compuestos presentada en el documento D6 corresponde a estructuras no-glucocorticoides que producen aumento de los niveles de utrofina en células musculo-esqueléticas.

Estructuralmente los compuestos químicos presentados en D6 corresponden a derivados esteroidales no glucocorticoides, que difieren de aquellos presentados en la reivindicación 1 de la presente solicitud, los cuales sí corresponden a glucocorticoides (…) el mecanismo de acción propuesto para los compuestos descritos en D6 es el posible aumento de los niveles de utrofina, el cual difiere del mecanismo de acción evaluado por ITALFARMACO S.P.A.”, por lo que “las enseñanzas de D6 no permiten llegar de manera obvia a la combinación de givinostat + agente antinflamatorio glucocorticoide, dadas las diferencias químicas estructurales y de mecanismo de acción que presentan los compuestos del mencionado documento D6”.

Sin embargo, tal como se mencionó anteriormente, la persona del oficio normalmente versada en la materia, ante la necesidad de modificar la composición divulgada en el documento D4 para obtener una composición con actividad incrementada distrofia muscular, acudiría a la anterioridad D6, la cual enseña que los glucocorticoides incrementan el contenido de proteína utrofina en las células musculares humanas, lo cual contribuye al tratamiento de DDM (Pár. [0008]), dando solución al problema técnico de manera obvia.

Ahora bien, el hecho de que el mecanismo de acción sugerido por D6 difiera del planteado en el documento allegado posteriormente a la presentación de la fase nacional en Colombia (Anexo 2), no es óbice para guiar a la persona del oficio normalmente versada en la materia a la solución del problema técnico sin necesidad de emplear actividad inventiva, toda vez que las enseñanzas de D6 son claras al indicar que los glucocorticoides contribuyen al tratamiento 54 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co de enfermedades neuromusculares como la distrofia muscular de Duchenne.

Finalmente, la doctora Martínez refiere las siguientes conclusiones: - “D4 únicamente se enfoca al desarrollo de un polimorfo del givinostat que tiene una mejor solubilidad en agua que un polimorfo ya conocido”. Sin embargo, D4 también enseña composiciones farmacéuticas de givinostat para el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con su capacidad como inhibidor de la histona deacetilasa, la cual es una enzima clave en la distrofia muscular de Duchenne. - “D4 no hace referencia alguna al desarrollo de una composición que contiene la combinación de givinostat con algún otro compuesto o de la cantidad de givinostat en una composición farmacéutica determinada”.

Al respecto, se llama la atención en que se ha reconocido que la diferencia entre la invención y D4 consiste en que la primera reclama una composición que comprende givinostat y un antiinflamatorio esteroide, mientras D4 divulga composiciones que comprenden givinostat. - “D6 divulga el desarrollo de compuestos no- glucocorticoides para reemplazar el tratamiento convencional con compuestos glucocorticoides de la enfermedad de Duchenne”.

Sin embargo, D6 también enseña que los glucocorticoides como metilprednisolona, dexametasona, triamcinolona, entre otros, contribuyen al tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (Pár. [0008]). - “El mecanismo de acción de las moléculas desarrolladas en D6 es diferente al de la combinación reclamada por ITALFARMACO S.P.A.”.

Si bien esto es cierto, no es óbice para que la persona del oficio normalmente versada en la materia solucione el problema técnico de manera obvia a partir de la combinación de las enseñanzas de los documentos D4 y D6. - “A partir de la evidencia de D4 y D6, no se hubiera podido esperar el efecto presentado para la combinación desarrollada por ITALFARMACO S.P.A.”.

Al respecto, la materia reclamada corresponde a una composición farmacéutica y no a una combinación. Ahora bien, el documento D4 enseña composiciones de givinostat y que dicho principio activo es inhibidor de la histona deacetilasa, enzima clave en la distrofia muscular de Duchenne; de manera que la diferencia entre la invención y D4 consiste en que la primera comprende además un agente activo antiinflamatorio esteroidal, los cuales están en un rango de dosis determinado; teniendo en cuenta que la información allegada por la solicitante en el trámite administrativo no permite demostrar algún efecto técnico de la diferencia entre la invención y el arte previo, como se explicó previamente 55 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co (de hecho, parece que es más efectivo el givinostat solo que en combinación con dexametasona), el problema técnico se puede plantear como la necesidad de modificar la composición divulgada en el documento D4 para obtener una composición con actividad incrementada distrofia muscular; frente a lo cual, la persona del oficio normalmente versada en la materia tiene suficiente motivación para incorporar los glucocorticoides, como metilprednisolona, dexametasona, triamcinolona, entre otros, en las composiciones divulgados en D4, llegando así de manera obvia al objeto de la presente invención; en otras palabras, la materia reclamada carece de nivel inventivo frente a la combinación de las enseñanzas de los documentos D4 y D6.

En conclusión, se recomienda no tener en cuenta el peritaje de la doctora Alexandra Martínez Baquero como prueba válida dentro del presente proceso. […]”. Posteriormente, se realizó la audiencia de pruebas celebrada por el Despacho Sustanciador el 2 de diciembre de 20229, en la que se realizó la sustentación del dictamen pericial aportado por la parte actora y se practicó el testimonio técnico decretado en la audiencia inicial de la señora RUBIELA PACANCHIQUE VARGAS, quien rindió el concepto técnico allegado por la SIC, de la cual se transcriben los siguientes apartes relevantes: “[…] PERITO MARTÍNEZ: […] 9 Índice núm. 62 del expediente digital. 56 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co […] […] […] APOD.

ACTORA: ¿Usted considera que es posible predecir los efectos de la interacción de dos compuestos farmacéuticamente aceptables de activos cuando se formulan juntos en una misma dosificación farmacéutica? PERITO MARTÍNEZ: no es posible, ya que cuando se combinan dos diferentes principios activos en la misma forma farmacéutica hay varias cosas a tener en cuenta.

Lo primero, es la estabilidad de los dos principios activos, entre sí, dentro de esa misma forma farmacéutica. Y lo segundo son los efectos farmacológicos que puede tener esa combinación. Puede ser que la combinación de los dos sea benéfica, se sinergicen (sic) el efecto farmacológico deseado. Lo que yo estoy buscando. Como también puede ser que sinergicen (sic) los efectos adversos.

Cada uno de los principios activos que sea normalmente de forma individual. Entonces no es posible predecir exactamente cómo se van a comportar esos principios activos en la formulación. Todo esto requeriría de investigación. […] 57 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co APOD.

ACTORA: ¿Existe una forma de saber de antemano cuál sería la cantidad de cada principio activo que se debería incluir? PERITO MARTÍNEZ: Asimismo como es difícil de predecir los efectos que se van a tener sea benéfico o deletéreos, las cantidades tampoco se podrían determinar. Sin que se haga la respectiva investigación. […] Es necesario realizar experimentación para saber qué cantidades se van a requerir de cada entidad química en la misma formulación. […] APOD.

ACTORA: ¿Podría explicarnos qué es lo que se conoce como esteroides? PERITO MARTÍNEZ: bien. Esteroides […] los esteroides son un grupo de compuestos químicos muy amplio, porque comparten todos los esteroides la estructura química del ciclo pentano pet hidro fenal treno. En resumen, la estructura química que se compone de estos cuatro anillos, tres de ellos son de seis miembros y uno es de cinco miembros.

Así que tienen 6 carbonos y uno de ellos 5. […] Es tan amplio ese grupo que por ejemplo el colesterol, que cumple una función muy específica en las membranas celulares, que es la de mantener la estabilidad de la membrana. Es tan amplio que incluye las hormonas esteroidales y cómo podemos ver también incluye a los compuestos de glucocorticoide y los de no glucocorticoide.

APOD. ACTORA: ¿Podría explicarnos cuál es la diferencia entre los glucocorticoides y los no glucocorticoides? PERITO MARTÍNEZ: Sí. Tienen dos diferencias muy específicas. La primera diferencia es su estructura química. A pesar de que acá los podemos ver muy similares porque comparten esa estructura química base de los esteroides, los glucocorticoides tienen una sustitución en este carbono, que es el carbono número 17.

Siempre tienen una sustitución que es con oxígeno. Inmediatamente el carbono 17 encontramos un oxígeno. Y como ejemplo está aquí el cortisol. Los compuestos de tipo no glucocorticoide anexos al carbono 17 contienen otro tipo de sustituciones diferentes que no corresponden al oxígeno. Entonces esa es la primera diferencia. La diferencia estructural.

La segunda diferencia, que yo considero muy importante característicamente, es la que se mencionó durante la presentación y es que los compuestos de tipo glucocorticoide se unen al receptor glucocorticoide y esto tiene efectos farmacológicos y también efectos en sus reacciones adversas, le atribuye aquí a la combinación. 58 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Y los compuestos no glucocorticoide, dada que su estructura es diferente, no se van a unir al receptor glucocorticoide.

Y no tienen el mismo efecto farmacológico ni reacciones adversas que sus contrapartes. APOD. ACTORA: […] ¿Cuál es como tal el principio activo que está en esas formulaciones del documento D6? PERITO MARTÍNEZ: El documento D6 hace referencia al uso de derivados esteroidales del tipo no glucocorticoide, en los que, primero, las estructuras que se presentan en D6 que son diferentes a los glucocorticoides y segundo es importante mencionar que en D6 presentan la evaluación de estos compuestos no glucocorticoides, presentan un ensayo específicamente que los identifican como no glucocorticoides porque ellos muestran que no se unen al receptor glucocorticoide.

Entonces así es como verifican que el compuesto es del tipo no glucocorticoide porque demuestran por ensayos in vitro que no se une al receptor y entonces los clasifican como no glucocorticoides para proponerlos dentro del tratamiento de enfermades neuro musculares. APOD. ACTORA: […] ¿Usted considera que ese documento D6 sugiere de alguna manera el uso de glucocorticoides para el tratamiento farmacológico de enfermedades nuero musculares como la distrofia muscular de Duchenne? PERITO MARTÍNEZ: Yo creo que en estos dos párrafos no se sugiere el uso de glucocorticoides.

Porque si bien se menciona que los glucocorticoides aumentan los niveles de utrofina que son empleados para el tratamiento de este tipo de enfermedades, causan efectos adversos clínicos severos. Se resalta específicamente acá en el párrafo 9 que yo también incluí dentro de la presentación, por lo cual D6 identifica la necesidad de desarrollar compuestos de tipo no glucocorticoide como tratamiento de distrofia muscular de Duchenne.

Entonces el documento D6 no sugiere el uso de glucocorticoides […] porque me está diciendo que necesitamos el uso de unos no glucocorticoides para el tratamiento de enfermedades para evitar tales efectos adversos. APOD. ACTORA: ¿En dicho documento se hace alguna referencia al givinostat? PERITO MARTÍNEZ: En D6 yo no encontré mención alguna al givinostat. […] APOD.

ACTORA: […] ¿Dentro de ese documento D4 se hace algún señalamiento sobre cómo debería regularse el givinostat para el tratamiento de la enfermedad de Duchenne? PERITO MARTÍNEZ: No. Formulaciones no se mencionan dentro del documento D4, porque el objetivo principal o la 59 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co enseñanza de ese documento es el polimorfo II que tiene una mayor solubilidad.

No se hace referencia a que se esté desarrollando un producto farmacéutico que tenga givinostat. […] APOD. SIC: ¿Nos puede aclarar o definir qué es una composición farmacéutica? PERITO MARTÍNEZ: Una composición farmacéutica es la mezcla de dos cosas esenciales. Un principio activo o varios de ellos que van a tener un efecto farmacológico; y excipientes o coadyuvantes de formulación que le van a dar forma a esa composición farmacéutica.

APOD. SIC: De la lectura que usted hizo del documento identificado como D4, ¿nos puede indicar de esa lectura para qué sirve el givinostat? PERITO MARTÍNEZ: El givinostat es un inhibidor de desacetilasa el cual en principio se desarrolló para el tratamiento del cáncer y después se empleó en enfermedades de tipo degenerativo y muscular.

El givinostat se emplea para el tratamiento como distrofia muscular de Duchenne, gracias a su actividad inhibitoria de desacetilasa. APOD. SIC: ¿Entonces se podría decir que la histora de acetilasa es una encima constitutiva activa de los pacientes que presentan distrofia muscular de Duchenne? PERITO MARTÍNEZ: Es una encima constitutiva que como vimos en la presentación está en cantidades sobre expresadas cuando la célula está enferma por la distrofia muscular de Duchenne.

APOD. SIC: ¿El documento D4 hace referencia a composiciones que comprenden givinostat? PERITO MARTÍNEZ: En el gran marco del documento, como la enseñanza principal, es decir, tenemos un polimorfo mucho más soluble. Composiciones farmacéuticas sí se hace mención, yo podría concluir que los autores piensan, en algún momento vamos a desarrollar un producto farmacéutico de givinostat.

Vamos a combinar con excipientes, lo vamos a combinar con ayudantes de formulación para tabletas, si no estoy mal ahí dice específicamente hace referencia al desarrollo de tabletas y decir, bueno, este polimorfo que es más soluble lo vamos a emplear en el desarrollo de productos farmacéuticos. APOD. SIC: ¿Nos puede indicar cuál es el contenido de las reivindicaciones 10 y 11 del documento D4? 60 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co PERITO MARTÍNEZ: La reivindicación 10 hace referencia a una formulación farmacéutica de tipo solo que incluye al compuesto del givinostat, en la forma cristalina tipo 2 y, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable o ayudante farmacéutico.

La reivindicación 11 especifica que esa forma farmacéutica son tabletas. APOD. SIC: ¿Entonces podríamos afirmar que el documento D4 hace referencia a composiciones que comprenden givinostat? PERITO MARTÍNEZ: Sí. Se mencionan formulaciones de tipo sólido, pero no se incluyen cantidades de givinostat, qué cantidades de givinostat puede ser útil para el tratamiento de la enfermedad.

Qué cantidad podría ser tóxica también. Tampoco me dice si lo voy a emplear en combinación con glucocorticoides como se menciona en la solicitud de patente. APOD. SIC: ¿En la solicitud de patente de la presente invención, se probó el efecto técnico de una composición que comprenda givinostat y un anti inflamatorio esteroidal? PERITO MARTÍNEZ: Composición farmacéutica comprendida como una forma farmacéutica como el givinostat y el compuesto glucocorticoide y excipientes, adyuvantes y demás, no se evaluó. No se presentó. Entiendo que eso se hizo a etapas muy tempranas de la investigación. Entonces se presentaron ensayos in vitro y en cualquier proceso de experimentación durante la investigación y desarrollo de medicamentos yo primero voy a nivel in vitro, in vivo, después a nivel clínico.

A nivel in vitro yo no puedo administrar una composición farmacéutica, porque los excipientes me van a ayudar a que el principio activo ejerza una actividad farmacéutica en un organismo completo como somos los seres humanos. […] APOD. SIC: ¿Entonces si le entendí bien, no se probó el efecto técnico porque se hizo en una etapa muy temprana de la invención? PERITO MARTÍNEZ: No necesariamente porque las etapas tempranas de investigación son las que me van a dar el curso para seguir avanzando.

Y entonces si ellos encontraron que el marcador de isona de des acetilasa 4 HDAC 4, está disminuyendo cuando se suministraba givinostat, dexametasona y ese glucocorticoide es un indicio para decir, bueno está funcionando en las células después podemos pasarlo a otros animales y después podemos pasar a los seres humanos. 61 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co El efecto técnico o el tratamiento como tal de la enfermedad de Duchenne como tal no se puede probar a nivel in vitro porque a nivel in vitro yo no tengo ahí a las personas con la enfermedad, sino que tengo las células. […] APOD.

SIC: ¿En los ejemplos 1, 2 y 3 de la presente invención se administró una composición que comprende givinostat y un anti inflamatorio esteroidal o se administró una solución que comprende únicamente givinostat? PERITO MARTÍNEZ: En los ensayos que comprende la solicitud se administró givinostat solo y se administró givinostat con el compuesto de tipo glucocorticoide, con dexametasona, en solución. […] APOD.

SIC: Para precisar su respuesta, ¿Se administró una solución que comprende únicamente givinostat? PERITO MARTÍNEZ: Se administró solución que contiene givinostat. También una solución que contiene givinostat y glucocorticoide. La combinación. APOD. SIC: ¿Nos puede explicar o indicar si en esos ejemplo usan la composición givinostat y anti inflamatorio esteroidal, dónde están esos ejemplos, o donde los precisan estos documentos? PERITO MARTÍNEZ: Se presentó como ejemplo la administración a nivel in vitro, en células músculo esqueléticas, de dexametasona sola, a diferentes concentraciones. 10-1-100.

La administración de givinostat solo, a una concentración específica, y la administración de la combinación givinostat y agente glucocorticoide. APOD. SIC: Esa información que usted me acaba de dar, Dra. Diana, ¿en qué parte de los documentos la podemos precisar? PERITO MARTÍNEZ: Dra. Eliana si me puedes ayudar, porque Esos son documentos que se emplearon como parte del dictamen pericial, ya reviso bien.

Si la memoria no me falla es parte de la declaración del profesor Giacomo P. Comi, que está como una prueba adicional. Dra. Eliana, si me ayudas por favor. APOD. ACTORA: Esa información se aportó en el trámite administrativo dentro de las pruebas que se aportaron dentro del expediente administrativo ante la SIC. Eso se aportó en el anexo del segundo concepto técnico en la acción oficial de fondo dos, que está dentro de los documentos que le proporcionamos a la Dra. Martínez para que elaborara su dictamen. 62 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co APOD.

SIC: Entonces, en su dictamen pericial está haciendo referencia al anexo 2. ¿Nos puede indicar, cómo desde el punto de vista experimental, se obtuvieron los resultados de ese anexo 2? PERITO MARTÍNEZ: Se extraen miotubos humanos, es decir, se extraen células a nivel in vitro, podría ser en una placa plástica por ejemplo y esas células se tratan con un vehículo que puede ser solución salina, se tratan con un compuesto de tipo glucocorticoide, en este caso, dexametasona en diferentes concentraciones, se trata con el givinostat solo y el givinostat en combinación con la dexametasona también a diferentes concentraciones.

Esas son soluciones acuosas, que solamente contienen el givinostat y la dexametasona. […] En resumen, esta pcr cuantitativa me va a permitir determinar la cantidad marcadores génecos (sic) que tengo en cada una de las células después de haberlas tratado con ese compuesto. APOD. SIC: De acuerdo con su respuesta Dra. Diana, ¿en el anexo 2 se probaron composiciones que comprenden givinostat con un anti inflamatorio esteroidal? PERITO MARTÍNEZ: No se prueban composiciones farmacéuticas, no es posible hacerlo a nivel in vitro. […] APOD.

SIC: ¿Entonces, los resultados de este anexo 2 son atribuibles a una combinación de principios activos o a una composición farmacéutica que comprende los dos principios activos en unas dosis definidas? PERITO MARTÍNEZ: Claro. Los efectos aquí sobre las células a nivel in vitro son de la combinación de dos principios activos. De la mera combinación con solución salina pero no una composición farmacéutica, porque experimentalmente es imposible. […] APOD.

SIC: […] ¿Nos puede precisar si los glucocorticoides contribuyen al tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne? PERITO MARTÍNEZ: […] es evidente que los glucocorticoides aumentan los niveles de utrofina y por ello son útiles en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. Sin embargo, resalta D6 que tiene efectos adversos muy importantes, muy significativos y que hay una necesidad de desarrollas no glucocorticoides para el tratamiento de la enfermedad.

APOD. SIC: De acuerdo con esto, ¿cómo interpreta el párrafo 8 del documento D6? 63 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co PERITO MARTÍNEZ: nuevamente lo menciono: los glucocorticoides aumentan los niveles de utrofina en las células musculares, lo cual es útil en el tratamiento de la enfermedad de Duchenne.

Y los glucocorticoides que acá se mencionan algunos ejemplos, metilprednisolona, dexametasona, triamcinolona, etc., todos ellos hacen parte del grupo de los glucocorticoides. APOD. SIC: ¿Nos puede decir si la reivindicación 10 del documento D6 refiere el uso de glucocorticoides? PERITO MARTÍNEZ: La reivindicación 10 de D6 indica el uso caracterizado de ingredientes activos que se han seleccionado del grupo de anti oxidantes, creatina o glucocorticoides.

La verdad me queda difícil determinar, el objeto de ese era el tratamiento de las distrofias musculares, pero en general la enseñanza de D6 son los compuestos de tipo no glucocorticoide. […] APOD. SIC: ¿En ese documento se hace alusión indistintamente a los glucocorticoides, indistintamente a la relación que se presente o que conozca o no sobre la patentabilidad de la solicitud? PERITO MARTÍNEZ: Se hace mención al uso de los glucocorticoides para el tratamiento de la enfermedad de Duchenne, pero que tienen unos efectos adversos bastante conocidos por lo cual la enseñanza general de D6 y lo que refiere es el uso de no glucocorticoides, porque por el contrario está diciendo necesitamos algo que sea diferente a los glucocorticoides para evitar los tratamientos adversos en el tratamiento de la enfermedad.

TESTIGO PACANCHIQUE: […] No sobra recordar que los solvatos son también polimorfos. Entonces la solicitud comprende givinostat, sus sales o solvatos y otro activo farmacéutico que es un agente anti inflamatorio. También especifica que reclama la cantidad de givinostat que está entre 7.5 y 250 mg, también señala la cantidad de agente anti inflamatorio, que es entre 0.75 y 175 mg, donde ese activo anti inflamatorio se puede seleccionar de un grupo que puede ser prednisolona, prednisona o hidrocortisona, dexametasona, entre otros. […] La Dra. Martínez en su dictamen pericial refería que D4 solamente hacía alusión a una forma cristalina de givinostat, pero el conjunto D4 también señala que se pueden elaborar 64 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co composiciones farmacéuticas con givinostat, con la forma cristalina de givinostat y también señala cuál es la actividad terapéutica.

Pues que es la relacionada con la inhibición de la histona de acetilasa. Así las cosas, ¿cuáles serían las diferencias entre la invención y D4? Primero pues la presencia de un agente anti inflamatorio esteroidal y segundo la cantidad de las dosis de los dos principios activos. […] D4 no señala cual es el agente activo anti inflamatorio esteroidal ni las dosis de los activos.

¿Entonces cuál es el efecto técnico de las diferencias? Es importante destacar que la solicitante no demostró algún efecto técnico asociado y me explico: si bien en la solicitud de patente hay unos ejemplos, en esos ejemplos habla que el givinostat aumentó la resistencia a la fatiga, al tamaño de los músculos y del área de fibrosis en ratones, cabe señalar que esos ejemplos únicamente analizaron una solución de givinostat.

Es decir, se aplicó una solución de un único principio activo y se comparó con un control. ¿Qué sucede? Que la materia reclamada en este caso no es una solución de givinostat sino una composición farmacéutica que comprende dos principios activos. En los ensayos presentados en la solicitud de patente, no se probó la invención que se está reclamando.

Durante el trámite administrativo, en la respuesta a los exámenes de patentabilidad y en el recurso, el solicitante presentó un documento denominado como el anexo 2, en el que habla de una serie de ensayos y ahí lo que hace es probar la adición de dexametasona en unas cantidades determinadas en presencia o en ausencia de givinostat.

Entonces qué sucede, aquí si bien se pretende demostrar la actividad de los principios activos solos o en combinación, en unas células en particulares, no se está comprobando la composición reclamada, en esos ensayos que hicieron. Aplicaban diferentes concentraciones de dexametasona y a unas les aplicaban givinostat o no se aplicaba givinostat.

En ese anexo no se evidencia que se haya probado la composición farmacéutica, sino la adición secuencial los dos principios activos. No hay evidencia que se haya probado la materia de la cual se pretende la patente. No se demuestra un efecto sorprendente. […] El documento D6 […] divulga un agente anti inflamatorio esteroidal para el tratamiento de enfermedades neuromusculares como la distrofia muscular de Duchenne. […] 65 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Si bien este documento enseña que los glucocorticoides tienen algunos efectos no deseados, también enseña que los glucocorticoides han sido usados para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, debido a que incrementa el contenido de la proteína utrofina, lo cual es beneficioso para el tratamiento de esas enfermedades.

Incluso el documento D6 sugiere la incorporación de glucocorticoides en formulaciones. Por lo tanto para la persona normalmente versada en la materia, ante la necesidad de obtener composiciones para el tratamiento de la distrofia muscular acudiría a la anterioridad D6 la cual enseña que los glucocorticoides aumentan el contenido de utrofina, que son útiles en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne y así complementaría las enseñanzas del documento D4, de manera que da solución al problema técnico de manera obvia. […] APOD.

SIC: ¿El documento D4 hace referencia a composiciones que comprenden givinostat? TESTIGO PACANCHIQUE: Sí, como les comentaba el documento D4 habla de una forma cristalina de givinostat pero también señala que se puede elaborar composiciones farmacéuticas que comprenden esa forma cristalina de givinostat, y específicamente, en la reivindicaciones 10 y 11 de ese documento, esas hacen referencia, particularmente, a formas farmacéuticas sólidas de una forma cristalina de givinostat, que comprende también excipientes y en particular prefiere esas formas cristalinas sean tabletas.

Aquí quiero hacer una precisión. Si bien el documento D4 habla de una forma cristalina de givinostat, la presente invención también reclama una composición farmacéutica que comprende givinostat o sus sales o solvatos. Los solvatos son un tipo de polimorfo, entonces pues perfectamente el documento D4 es el estado de la técnica más cercano a la invención y explícitamente hace referencia a composiciones farmacéuticas que contienen ese principio activo.

APOD. SIC: ¿Nos puede precisar si en la solicitud de patente de la presente invención se probó el efecto técnico de alguna composición farmacéutica que comprenda givinostat y un agente anti inflamatorio esteroidal? TESTIGO PACANCHIQUE: En la solicitud de patente los anexos están dirigidos a probar la actividad del givinostat exclusivamente.

Lo que se probó fue una solución de givinostat pero no una composición que comprendiera givinostat y un agente anti inflamatorio. Entonces no. En la solicitud de patente no existen pruebas de algún efecto de las composiciones reclamadas. 66 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co APOD.

SIC: En relación con el documento D6, ¿podríamos afirmar que en ese documento se afirma o no que los glucocorticoides contribuyen al tratamiento de la enfermedad de Duchenne? TESTIGO PACANCHIQUE: ese documento en particular sí. Textualmente, en el párrafo 8 señala que los glucocorticoides esteroidales contribuyen al incremento de la proteína utrofina, y que esto se considera beneficioso para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, en particular, dentro de los glucocorticoides que menciona, se encuentra la dexametasona, entre otros.

APOD. SIC: Nos puede precisar ¿si la invención reclamada se deriva de manera obvia, en su concepto y desde su punto de vista técnico, de los documentos D4 y D6 que se tuvieron en cuenta como antecedentes? TESTIGO PACANCHIQUE: […] se encuentra que sí, que la invención se deriva de manera obvia de las enseñanzas de los documentos D4 y D6, porque el documento D4 divulga composiciones que comprenden givinostat y falla en divulgar que no tiene un agente anti inflamatorio y tampoco divulga las dosis.

Pero esas diferencias no le confieren ninguna ventaja, ningún efecto técnico, pues los resultados no están dirigidos a comprobar algún efecto técnico de la composición sino que pues, por una parte, del principio activo, solo del givinostat solo y por otra, consiste en la prueba mediante la administración secuencial de dosis bien sea dexametasona y luego de givinostat, luego en ningún momento se probó cuál era el efecto técnico de la composición reclamada.

Así las cosas el documento D6 complementa el documento D4 en el sentido de indicar que bueno, que para el tratamiento de la enfermedad de Duchenne se pueden emplear composiciones que comprenden combinaciones de activos y que los glucocorticoides esteroidales contribuyen al tratamiento de la enfermedad de distrofia muscular de Duchenne.

Por lo tanto una persona versada en la materia ante la necesidad de modificar las composiciones de D4 para buscar composiciones para el tratamiento de la enfermedad de Duchenne pues tendría suficiente motivación para emplear las enseñanzas de dichos documentos y llegar de manera obvia a la presente invención. APOD. ACTORA: ¿Existe diferencia alguna entre esteroide glucocorticoide y esteroide no glucocorticoide? TESTIGO PACANCHIQUE: Sí hay diferencias.

APOD. ACTORA: ¿Las podría explicar? ¿Qué diferencias hay? TESTIGO PACANCHIQUE: […] Sí hay diferencias, pero en este momento no tengo bien claras las diferencias desde el punto de vista de las dos moléculas. 67 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co APOD.

ACTORA: ¿los esteroides que se indican en la solicitud de ITALFARMACO […] son glucocorticoides o no glucocorticoides? TESTIGO PACANCHIQUE: Estos se consideran glucocorticoides esteroide. APOD. ACTORA: ¿son glucocorticoides? TESTIGO PACANCHIQUE: sí. APOD. ACTORA: ¿Podría por favor remitirse al párrafo 9 del documento D6 y podría por favor compartir el documento? TESTIGO PACANCHIQUE: Efectivamente en ese párrafo se dice que los glucocorticoides generan efectos adversos como ganancia de peso, […] y de hecho ese documento indica que generalmente los glucocorticoides causan efectos adversos por lo que sugieren el uso de no glucocorticoides para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne.

No obstante, también indica que los glucocorticoides esteroides como la dexametasona, como vemos en el párrafo 8 contribuyen al incremento de la proteína utrofina y esto se considera beneficioso en las enfermedades como la distrofia muscular de Duchenne. APOD. ACTORA: me confirma si entendí bien ¿A pesar de que habla de habla de que los glucocorticoides tienen efectos clínicos colaterales severos sugiere el uso de no glucocorticoides? TESTIGO PACANCHIQUE: Sí efectivamente eso dice el documento, no obstante también sugiere el uso de los glucocorticoides en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de la distrofia muscular de Duchenne.

De hecho doctora no se si podemos ir a la reivindicación 10 de ese documento. Bueno en ese documento, la reivindicación 1 habla del uso de los compuestos no glucocorticoides, formulación para medicamentos y aquí la reivindicación 10 pues dice que también se pueden usar otros principios activos como los glucocorticoides. […] APOD.

ACTORA: ¿Podría indicarnos si esta reivindicación 10 es dependiente o independiente? TESTIGO PACANCHIQUE: Es una reivindicación dependiente de la 9, pero esta dice que el uso de acuerdo con la reivindicación 8 y 9, y pues la reivindicación 8 se deriva de la reivindicación 1, entonces en la reivindicación 1 habla que el uso de estos no glucocorticoides para el tratamiento de diversas enfermedades.

Entonces sí, en efecto es una 68 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co reivindicación dependiente y si la leyéramos en conjunto con la reivindicación 1 sería el uso de estos principios activos, un no glucocorticoide y un glucocorticoide para el tratamiento de la enfermedad de distrofia muscular de Duchenne. […] TESTIGO PACANCHIQUE: Este documento habla de la combinación del uso de un glucocorticoide con el no glucocorticoide.

APOD. ACTORA: basándose en la información de este documento que es el documento D6, ¿consideraría adecuado, teniendo en cuenta que es a la luz de este documento, consideraría que es adecuado emplear un glucocorticoide en una formulación para el tratamiento de esta enfermedad? ¿teniendo en cuenta que se requiere una administración de este medicamento de por vida, se empieza desde los 2 años? TESTIGO PACANCHIQUE: Bueno de hecho este documento sí lo sugiere, porque también conocemos que de la reivindicación lo que pretende en últimas el solicitante es en este caso en particular, el documento D6, el solicitante reclama de una combinación que tiene un glucocorticoide.

Entonces de acuerdo con la información en esta solicitud, sí está sugerido el uso de glucocorticoide en formulaciones en combinación con un principio activo para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. […] APOD. ACTORA: Vamos a remitirnos al párrafo 13. ¿de acuerdo con este párrafo que acaba de leer, son los glucocorticoides o los no glucocorticoides los nuevos medios farmacológicos para tratar la enfermedad de Duchenne? TESTIGO PACANCHIQUE: Respecto de este párrafo, los nuevos medios corresponden a los no glucocorticoides.

PERO en el párrafo 8 también dice que los glucocorticoides son los que también incrementan el nivel de proteína utrofina. APOD. ACTORA: En su concepto técnico en la página 4, […] en el párrafo tercero de la página 4, […] en ese aparte de su concepto, usted manifiesta que el documento D6, incluso sugiere la incorporación de glucocorticoides en las formulaciones de su reivindicación 10.

TESTIGO PACANCHIQUE: Sí. Eso era lo que ya revisamos que la reivindicación 10, se sugiere la incorporación de glucocorticoides en sus formulaciones. […] 69 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co APOD.

ACTORA: De acuerdo con lo que usted pudo analizar del documento D4, ¿puede decirnos si en alguna parte se hace referencia a cantidades específicas de givinostat en una composición farmacéutica? TESTIGO PACANCHIQUE: El documento D4 no habla de una dosis en particular de principio activo. […]”. (Destacado fuera de texto). De conformidad con lo anterior, la Sala estima pertinente contrastar el objeto de las anterioridades identificadas por la SIC, frente al de la invención cuya patente se solicita en contraste con los documentos D4 y D6, teniendo en cuenta lo acreditado en la actuación administrativa y en el presente proceso, así: Invención cuya patente se solicitó Núm. 14164751 “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE CLORURO DE DIETIL-[6- (4- HIDROXICARBAMOIL- FENIL- CARBAMOILOXI- METIL)-NAFTALEN-2- IL-METIL]-AMONIO Y UN AGENTE ANTI- INFLAMATORIO”.

Anterioridad D4 “Novel polymorph of the hydrochloride of the 4 – hydroxycarbamoil – phenyl) – carbamic acid (6 –ethylaminometil – 2 – naphtalenyl) ester”, publicado el 4 de agosto de 2011. Anterioridad D6 “Use of non- glucocorticoid steroids for the treatment of muscular dystrophy”, publicado el 25 de enero de 2006.

Composición farmacéutica Composición farmacéutica (Pág. 1; pág. 12, reiv. 11) Composición farmacéutica (Pág. 10, párr. [0029], [0031]; pág. 11, párr. [0046] – [0051] ) Composición farmacéutica Composición farmacéutica (Pág. 1; pág. 12, reiv. 11) Composición farmacéutica (Pág. 10, párr. [0029], [0031]; pág. 11, párr. [0046] – [0051] ) Composición farmacéutica Composición farmacéutica (Pág. 1; pág. 12, reiv. 11) Composición farmacéutica (Pág. 10, párr. [0029], [0031]; pág. 11, párr. [0046] – [0051] ) Comprende 7.5mg a 250mg de cloruro de dietil – [6 – (4 – hidroxi carbamoil fenil carbamoiloxi metil) naftalen – 2 – ilmetil] amonio Comprende el compuesto cloruro de dietil – [6 – (4 – hidroxi carbamoil fenil carbamoiloxi metil) Comprende 7.5mg a 250mg de cloruro de dietil – [6 – (4 – hidroxi carbamoil fenil carbamoiloxi metil) naftalen – 2 – ilmetil] amonio Comprende el compuesto cloruro de dietil – [6 – (4 – hidroxi carbamoil fenil carbamoiloxi metil) Comprende 7.5mg a 250mg de cloruro de dietil – [6 – (4 – hidroxi carbamoil fenil carbamoiloxi metil) naftalen – 2 – ilmetil] amonio Comprende el compuesto cloruro de dietil – [6 – (4 – hidroxi carbamoil fenil carbamoiloxi metil) 70 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co naftalen – 2 – ilmetil] amonio Comprende un compuesto como bortezomib, que permita el incremento de distrofina (Pág. 10, párr. [0035] – [0038]) naftalen – 2 – ilmetil] amonio Comprende un compuesto como bortezomib, que permita el incremento de distrofina (Pág. 10, párr. [0035] – [0038]) naftalen – 2 – ilmetil] amonio Comprende un compuesto como bortezomib, que permita el incremento de distrofina (Pág. 10, párr. [0035] – [0038]) Comprende un antiinflamatorio esteroidal seleccionado de prednisolona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, beclometasona, acetato de fludrocortisona y acetato de deoxicorticosterona No se menciona Comprende un agente antiinflamatorio esteroidal como metilprednisolona (Pág. 3, párr. [0021]; pág. 11 y 12, ej. 1; pág. 36, fig. 1) Comprende un antiinflamatorio esteroidal seleccionado de prednisolona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, beclometasona, acetato de fludrocortisona y acetato de deoxicorticosterona No se menciona Comprende un agente antiinflamatorio esteroidal como metilprednisolona (Pág. 3, párr. [0021]; pág. 11 y 12, ej. 1; pág. 36, fig. 1) Comprende un antiinflamatorio esteroidal seleccionado de prednisolona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, beclometasona, acetato de fludrocortisona y acetato de deoxicorticosterona No se menciona Comprende un agente antiinflamatorio esteroidal como metilprednisolona (Pág. 3, párr. [0021]; pág. 11 y 12, ej. 1; pág. 36, fig. 1) Sea lo primero precisar que, contrario a lo afirmado por la parte actora, el documento D4 sí se debe considerar como el estado de la técnica más cercano, y D6 como el documento complementario, porque si bien es cierto que, como lo afirmó la perito MARTÍNEZ BAQUERO en su dictamen, éste enseña un nuevo polimorfo del agente givinostat con el fin de mejorar la solubilidad en medio acuoso, permitiendo la formulación de productos líquidos, también lo es que dicho documento divulga una composición que comprende el compuesto cloruro del ácido 4 – [6 – (dietilamino metil) naftil – 2 – ilmetoxicarbamoil] benzo hidroxámico (Pág. 1; pág. 12, reiv. 11), también conocido como givinostat. 71 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co En efecto, para la Sala quedó demostrado que la anterioridad D4 hace referencia a composiciones farmacéuticas que contienen givinostat en forma cristalina, conforme también lo admitió la perito MARTÍNEZ BAQUERO en la audiencia de pruebas, cuando al respecto, la apoderada de la SIC le interrogó: “[…] APOD.

SIC: ¿El documento D4 hace referencia a composiciones que comprenden givinostat? PERITO MARTÍNEZ: En el gran marco del documento, como la enseñanza principal, es decir, tenemos un polimorfo mucho más soluble. Composiciones farmacéuticas sí se hace mención, yo podría concluir que los autores piensan, en algún momento vamos a desarrollar un producto farmacéutico de givinostat.

Vamos a combinar con excipientes, lo vamos a combinar con ayudantes de formulación para tabletas, si no estoy mal ahí dice específicamente hace referencia al desarrollo de tabletas y decir, bueno, este polimorfo que es más soluble lo vamos a emplear en el desarrollo de productos farmacéuticos. APOD. SIC: ¿Nos puede indicar cuál es el contenido de las reivindicaciones 10 y 11 del documento D4? PERITO MARTÍNEZ: La reivindicación 10 hace referencia a una formulación farmacéutica de tipo solo que incluye al compuesto del givinostat, en la forma cristalina tipo 2 y, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable o ayudante farmacéutico.

La reivindicación 11 especifica que esa forma farmacéutica son tabletas. APOD. SIC: ¿Entonces podríamos afirmar que el documento D4 hace referencia a composiciones que comprenden givinostat? PERITO MARTÍNEZ: Sí. Se mencionan formulaciones de tipo sólido, pero no se incluyen cantidades de givinostat, qué cantidades de givinostat puede ser útil para el tratamiento de la enfermedad.

Qué cantidad podría ser tóxica también. Tampoco me dice si lo voy a emplear en combinación con glucocorticoides como se menciona en la solicitud de patente […]”. 72 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Ahora, la Sala observa que la solicitud en estudio, en su reivindicación 1, pretende: “[…] Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende la combinación de cloruro de dietil-[6-(4-hidroxicarbamoilfenilcarbamoiloximetil)- naftalen-2-il-metil]- amonio o las sales y/o solvatos del mismo aceptables para uso farmacéutico, y un agente activo antiinflamatorio; en donde la composición contiene de 7,5 a 250 mg de cloruro de dietil-[6-(4- hidroxicarbamoilfenilcarbamoiloximetil)-naftalen-2-il-metil]- amonio o sus sales y/o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo y de 0,75 a 175 mg de agente activo antiinflamatorio; en donde el agente activo antiinflamatorio es un esteroide seleccionado del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona y acetato de deoxicorticosterona […]”.

Así pues, la Sala considera que tanto la solicitud en estudio como la anterioridad D4 divulgan composiciones que comprenden givinostat, con la clara diferencia de que D4 no enseña que esa composición comprende adicionalmente un agente anti inflamatorio esteroidal. Por lo tanto, la Sala sí tomará las enseñanzas del documento D4 y procederá a estudiarlas en combinación con el documento D6, para determinar si la invención propuesta se deriva de manera obvia o si, por el contrario, resulta con altura inventiva.

De ahí que la Sala comparta la determinación de la SIC en la Resolución núm. 57533 de 2018 cuando estimó que el problema técnico objetivo que se pretende resolver con la presente invención 73 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co consiste en ¿cómo modificar la composición divulgada en el documento D4, para obtener una composición con actividad incrementada distrofia muscular? Por lo tanto, y de conformidad con lo anterior, la Sala observa que una persona normalmente versada en el campo técnico de la química farmacéutica, modificaría la composición descrita en el documento D4, incluyendo dentro de la composición un agente antiinflamatorio esteroide para obtener un efecto sinérgico que incida en la producción de distrofina para el tratamiento eficaz de la distrofia muscular de Duchenne, tal y como lo sugiere el documento D6, para obtener la composición propuesta en la solicitud de manera obvia o evidente.

Ello, debido a que el estado del arte sugiere la existencia de givinostat y su actividad sobre la histona deacetilasa (clave en enfermedades como la distrofia muscular) y composiciones farmacéuticas que lo contienen (D4), así como la utilización de anti- inflamatorios esteroidales en la distrofia muscular de Duchenne y la posibilidad de formularlos en composiciones farmacéuticas junto a compuestos que traten la misma enfermedad (D6).

Lo anterior, por las razones que se pasan a explicar a continuación: 74 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Como ya se dijo, el documento D4 enseña composiciones farmacéuticas que contienen givinostat en forma cristalina, particularmente, en sus reivindicaciones 10 y 11; y, además, sugiere la acción inhibitoria de la histona desacetilasa para el tratamiento de la enfermedad de Duchenne.

Ahora, la Sala precisa que el documento D4 no enseña la combinación de dicho principio activo con un agente anti inflamatorio esteroidal, ya que, en dicha anterioridad, como quedó plenamente aclarado por la perito MARTÍNEZ BAQUERO en la sustentación de su dictamen pericial, no revela una combinación farmacológica de dos compuestos, givinostat y un compuesto antiinflamatorio, con el fin de mejorar la funcionalidad del músculo del paciente con distrofia de Duchenne.

Ahora, documento D6 divulga composiciones para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, que comprenden un agente activo que permite incrementar los niveles de distrofina (por ejemplo, el bortezomib) y un compuesto un agente antiinflamatorio esteroidal como metilprednisolona o dexametasona, para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (Pág. 3, párr. [0021]; pág. 10, párr. [0029] – [0038]).

En este punto, es importante destacar respecto del documento D6, que tanto la actora como la perito en su dictamen pericial afirman 75 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co que la estructura química descrita en dicha anterioridad no corresponde a un grupo glucocorticoide, como lo es el reivindicado en la solicitud, por lo que la Sala estima pertinente hacer una precisión al respecto.

Como quedó explicado en la audiencia de pruebas y de acuerdo con lo expresado por la perito MARTÍNEZ BAQUERO, los esteroides son un grupo de compuestos químicos, que comparten una estructura química comprendida por un ciclo pentano pet hidro fenal treno, dentro del cual se encuentran varios sub grupos, entre ellos los glucocorticoides y los no glucocorticoides.

La diferencia entre estos dos radica en dos aspectos: i) su estructura química: a pesar de que comparten la estructura química base de los esteroides, los glucocorticoides tienen una sustitución en el carbono número 17 por un oxígeno, mientras que los no glucocorticoides tienen contienen otro tipo de sustituciones diferentes que no corresponden al oxígeno; y ii) que los compuestos de tipo glucocorticoide se unen al receptor glucocorticoide y esto tiene efectos farmacológicos y también efectos en sus reacciones adversas, mientras que los compuestos no glucocorticoides, dado que su estructura es diferente, no unen a al receptor glucocorticoide y, por lo tanto, no tienen el mismo efecto farmacológico ni reacciones adversas que sus contrapartes. 76 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Aclarado lo anterior, la Sala encuentra que D6 si bien es cierto hace referencia en la reivindicación 1 al uso de derivados esteroidales del tipo no glucocorticoide, también lo es que, como quedó explicado tanto por la perito MARTÍNEZ BAQUERO y la testigo técnico PACANCHIQUE VARGAS, en D6 se indica, en el párrafo 8, expresamente que los glucocorticoides aumentan los niveles de utrofina en las células musculares, lo cual es útil en el tratamiento de la enfermedad de Duchenne; y que los glucocorticoides que ahí se mencionan porque se traen algunos ejemplos a colación, que consisten en metilprednisolona, dexametasona, triamcinolona, etc., hacen parte del grupo de los glucocorticoides.

En efecto, la perito MARTÍNEZ BAQUERO reconoció que en el documento D6 sí se hace mención al uso de los glucocorticoides para el tratamiento de la enfermedad de Duchenne y si bien es cierto que afirmó que allí también se consigna que estos presentan unos efectos adversos conocidos, también lo es que más allá de si el uso de estos produce efectos adversos, la Sala considera que la información de relevancia para el estudio de patentabilidad de la invención cuestionada radica en la posibilidad de usar un agente esteroidal como la dexametasona, que hace parte de los glucocorticoides y que esto se encuentra expresamente revelado en D6. 77 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Ello, debido a que la invención divulga en su reivindicación 1 que el agente activo antiinflamatorio es un esteroide seleccionado del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona y acetato de deoxicorticosterona, sin tener en consideración el hecho de que estos presenten efectos adversos o no. Lo anterior, guarda respaldo con lo afirmado por la testigo PACANCHIQUE VARGAS, cuando al efecto, sostuvo que: “[…] El documento D6 […] divulga un agente anti inflamatorio esteroidal para el tratamiento de enfermedades neuromusculares como la distrofia muscular de Duchenne. […] Si bien este documento enseña que los glucocorticoides tienen algunos efectos no deseados, también enseña que los glucocorticoides han sido usados para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, debido a que incrementa el contenido de la proteína utrofina, lo cual es beneficioso para el tratamiento de esas enfermedades.

Incluso el documento D6 sugiere la incorporación de glucocorticoides en formulaciones. […] APOD. ACTORA: ¿Podría por favor remitirse al párrafo 9 del documento D6 y podría por favor compartir el documento? TESTIGO PACANCHIQUE: Efectivamente en ese párrafo se dice que los glucocorticoides generan efectos adversos como ganancia de peso, […] y de hecho ese documento indica que generalmente los glucocorticoides causan efectos adversos por lo que sugieren el uso de no glucocorticoides para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne.

No obstante, también indica que los glucocorticoides esteroides como la dexametasona, como vemos en el párrafo 8 contribuyen al incremento de la proteína utrofina y esto se considera beneficioso en las 78 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co enfermedades como la distrofia muscular de Duchenne. […]”.

Así las cosas, la relevancia del documento D6 radica en sugerir la utilización de anti-inflamatorios esteroidales en la distrofia muscular de Duchenne, así como su incorporación en composiciones que pueden contenerlos, solos o en combinación con otros compuestos que sirvan para el tratamiento de la misma enfermedad. Por lo tanto, la persona del oficio normalmente versada en la materia, conociendo lo divulgado en el documento D4, el cual ya reportaba composiciones farmacéuticas que comprenden givinostat en forma cristalina, se vería motivada a combinarlo con los anti- inflamatorios esteroidales de D6 para llegar de manera obvia a las composiciones objeto de la solicitud en cuestión, con la expectativa de tratar efectivamente la distrofia muscular de Duchenne.

Sobre el particular, la Sala destaca que aunque en el dictamen pericial la perito MARTÍNEZ BAQUERO afirma que D4 presenta un nuevo polimorfo del agente givinostat con el fin de mejorar la solubilidad en medio acuoso, permitiendo la formulación de productos líquidos, lo cual se considera un problema fármaco técnico y biofarmacéutico diferente, mientras que el problema técnico abordado por los inventores de la solicitud de patente en cuestión fue obtener una combinación farmacológica de dos compuestos, givinostat y un compuesto antiinflamatorio, con el fin 79 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co de mejorar la funcionalidad del músculo del paciente con distrofia de Duchenne, la Sala precisa que, conforme lo precisó la testigo técnico PACANCHIQUE VARGAS, los solvatos son también polimorfos, como el descrito en D4.

Entonces al comprender la solicitud objeto de estudio givinostat, sus sales o solvatos y otro activo farmacéutico que es un agente anti inflamatorio, D4 sí pasaría a solucionar un problema semejante al de la invención controvertida, comoquiera que, se reitera, en la reivindicación 10 hace alusión a composiciones farmacéuticas con una forma cristalina de givinostat y, además, también señala cuál es la actividad terapéutica, consistente en la inhibición de la histona de acetilasa.

Además, la Sala resalta que en este asunto lo que se está debatiendo es la altura inventiva de la solicitud, de manera que es evidente que la invención objeto de controversia sí tiene diferencias con el documento D4, particularmente, frente a la combinación del givinostat con un agente anti inflamatorio esteroidal, porque si no existieran esas diferencias, la materia reivindicada estaría afectada de novedad y no de nivel inventivo.

Sobre el particular, la Sala destaca que la misma SIC en la Resolución núm. 57533 de 2018, acusada, reconoció que “[…] La diferencia entre la composición de la presente solicitud con 80 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co respecto a la divulgada en el documento D4, consiste en que la presente solicitud la composición comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio esteroidal. […]”.

De ahí que sea evidente que existen diferencias entre D4 y la solicitud objeto de controversia, tal y como lo afirma la actora, específicamente, en el sentido de indicar que la composición reclamada en D4 no incluye en ningún momento la posibilidad de combinar el givinostat con un agente anti inflamatorio esteroidal. Ahora, la perito indica en su dictamen que la diferencia fundamental y en la que radica la altura inventiva de la solicitud es el efecto técnico sorprendente que la invención suministra, consistente en “un potencial efecto sorprendente de la combinación de givinostat + agente antiinflamatorio, teniendo en cuenta que la administración de dexametasona sin la combinación puede incluso aumentar la expresión génica de TRIM63, MYOG y HDAC4, genes que traducen las enzimas involucradas en la degradación de proteínas estructurales, deficientes en la distrofia muscular de Duchenne.

En otras palaras, la combinación reclamada por ITALFARMACO S.P.A. reduciría los efectos indeseados por el tratamiento a largo plazo con glucocorticoides”. 81 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co En ese orden de ideas, para la Sala el efecto técnico asociado a la invención consiste en incrementar la actividad inhibidora de HDAC por la combinación entre dexametasona y givinostat.

Sobre el particular, la Sala no evidencia que la combinación reclamada reduzca efectos indeseados por el tratamiento a largo plazo con glucocorticoides, comoquiera que la actora no allegó ensayos determinantes y concluyentes que demostraran ese potencial efecto. Al respecto, la Sala encuentra que en la descripción de la invención la actora trajo a colación unos ejemplos contentivos de ensayos realizados en ratones MDX, los cuales son del siguiente tenor: “[…] Ejemplo 1 Givinostat aumenta la resistencia a la fatiga en ratones mdx después de 90 días de tratamiento (Prueba de esfuerzo en cinta) El efecto de los tratamientos se investigó en el desempeño de ejercicios in vivo mediante la prueba de esfuerzo en cinta, de acuerdo al siguiente protocolo: Corrida: 8cm/segundo durante 5 minutos Después de 5 minutos - incremento progresivo de 2cm/minuto Entumecimiento: 0,2mA (estable) Final de la corrida si se interrumpe más de 5-10 segundos obre la placa.

Tal como se muestra en la figura 1, el grupo tratado con ITF tuvo un mayor tiempo hasta el agotamiento que el grupo de CTR. Ejemplo 2 82 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co El tratamiento con givinostat aumenta el tamaño de los músculos en los ratones mdx (Evaluación macroscópica) Al final del experimento descrito más arriba, los ratones se sacrificaron para el análisis muscular esquelético por evaluación macroscópica.

Tal como se muestra en las figuras 2 A) (cuerpos desnudos completos) y В) (patas de los miembros posteriores aisladas de mdx), el grupo tratado con ITF tuvo un incremento en el tamaño muscular en comparación con el grupo CTR. Ejemplo 3 Givinostat reduce el área de fibrosis en ratones mdx tratados (Tinción tricrómica de Masson) Al final del período de tratamiento, el análisis del área de sección "tibial anterior" (TA) por Tinción tricrómica de Masson, reveló una fuerte reducción del área fibrótica (azul) para el grupo tratado con ITF tal como se muestra en la figura 3. […]”10.

De la lectura de dichos ejemplos, se considera que en ellos solamente se reportan evidencias sobre la administración del givinostat como único activo, sin que se encuentre en combinación con el otro principio activo reclamado, esto es, un agente anti inflamatorio esteroidal, el cual es reclamado por la actora como parte integral de la invención. Sin embargo, en esos ensayos por ningún lado se evidencia que se les haya suministrado a los ratones la composición farmacéutica reclamada, en el que se advierte la aplicación conjunta y combinada en las dosis reclamadas específicas de givinostat y el agente anti inflamatorio esteroidal. 10 Índice 14 del expediente digital. 83 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Ahora, la actora también allegó una serie de ensayos efectuados in vitro, denominado “anexo 2”, el cual fue aportado con el memorial de respuesta al oficio núm. 2865 de 2017, los cuales arrojaron los siguientes resultados: 11 Ahora, respecto de dichos resultados de los ensayos efectuados in vitro, la Sala considera que en esos ensayos se aprecia un efecto asociado específicamente con la combinación de givinostat a concentración 0.25 micromolar junto con dexametasona en líneas celulares, los cuales, además de ser preliminares por haber sido efectuado en una etapa temprana de la investigación, no se pueden asociar con una sinergia concluyente que permita reconocer alguna clase de efecto mejorado o sorprendente, por lo que no presenta salto cualitativo.

En efecto, de dichos ensayos no existe evidencia que se haya desarrollado el objeto que se reclama en la solicitud, porque en este caso, no existe la evidencia de la obtención de una 11 Índice 13 del expediente digital. 84 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co composición farmacéutica que contenga el compuesto más un antiinflamatorio esteroidal dentro de una misma entidad farmacéutica, sino que estos ensayos se enfocan en una metodología in vitro, donde se observa una simple agregación de elementos que no refieren la composición reclamada.

Adicionalmente, como bien lo afirmó la SIC en su escrito de contestación, de la lectura de los resultados de dicho ensayo, no se advierte que éstos prueben el efecto técnico de las composiciones que comprenden de 7,5 a 250 mg de givinostat, 0,75 a 175 mg de un agente activo antiinflamatorio esteroidal, conforme se reclama en la invención objeto de controversia.

Ello guarda sentido con lo explicado en el concepto técnico rendido por la dra. PACANCHIQUE VARGAS, quien frente a los ensayos in vitro aportados en el anexo 2 por la actora, sostuvo que: “[…] Adicionalmente, durante el trámite administrativo, posterior a la presentación de la solicitud de patente, la ahora demandante aportó un documento denominado Anexo 2, en el cual presenta resultados en relación con la expresión de los genes TRIM63, MYOG y HDAC4 frente a dexametasona o a la combinación de dicho esteroide con givinostat.

Sin embargo, dichos resultados tampoco dan cuenta del efecto de la composición, toda vez que corresponden a la aplicación de una metodología in vitro que estudia una simple agregación de elementos que no corresponden a la composición reclamada; específicamente, los ensayos del Anexo 2 se refieren a la adición de 250nM de givinostat por una parte y, por otra, de 0,1µM (100nM), 1µM (1.000nM) o 10µM (10.000nM) de dexametasona, mientras que la patente pretende protección de composiciones que comprenden de 7,5 a 250 mg de givinostat y 0,75 a 175 mg de un agente activo antiinflamatorio 85 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co seleccionado algunos esteroides.

De hecho, a partir de dichos resultados pareciera que la actividad del givinostat es mejor que la combinación con dexametasona; de hecho, como señala la perito, la actividad deseada se logra con el givinostat solo; adicionalmente, las Figuras 1 a 3 del Anexo 2 ponen en entredicho la efectividad de la combinación givinostat - dexametasona, pero sí representan un indicio de la efectividad de givinostat como único principio activo. […]” (Destacado fuera de texto).

En ese orden de ideas, la Sala no comparte lo referido por la perito MARTÍNEZ BAQUERO, relativo a que los resultados de los ensayos in vitro presentados por ITALFARMACO S.P.A. en el anexo 2 sugieren un potencial efecto sorprendente de la combinación de givinostat + agente antiinflamatorio, teniendo en cuenta que la administración de dexametasona sin la combinación puede incluso aumentar la expresión génica de TRIM63, MYOG y HDAC4, genes que traducen las enzimas involucradas en la degradación de proteínas estructurales, deficientes en la distrofia muscular de Duchenne.

Lo anterior, debido a que esos ensayos se refieren a la adición de 250nM de givinostat por una parte y, por otra parte, de 100nM, 1.000nM o 10.000nM de dexametasona, mientras que en la solicitud de patente se pretende la protección de composiciones que comprenden de 7,5 a 250 mg de givinostat, 0,75 a 175 mg de un agente activo antiinflamatorio seleccionado del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona y acetato de 86 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co deoxicorticosterona, por lo que esos ensayos corresponden a una metodología in vitro que estudia una simple agregación de elementos que no corresponden a la composición reclamada, razón por la cual dichos resultados no permiten demostrar el efecto técnico de la invención, conforme lo estimó la SIC en la contestación de la demanda.

Además, cuando se le interrogó a la perito respecto de los ejemplos 1, 2 y 3 de la solicitud, contenidos en la descripción, los confundió con el ensayo in vitro aportado en el anexo 2, lo que demuestra su desconocimiento frente a los diferentes ensayos aportados por la actora y que, para la Sala, generan que sus afirmaciones pierdan credibilidad, comoquiera que dejó de lado que en esos ejemplos sí se había ensayado en seres vivos, sin poder justificar luego por qué sólo se podía allegar un ensayo in vitro que combinaba los principios activos reclamados pero que no podían constituir la composición farmacéutica reclamada.

Ello, es tan así que al momento en que se le solicitó a la petito precisar en dónde había leído que ejemplos 1, 2 y 3 mostraban que se había administrado una solución que contenía givinostat y un glucocorticoide, tuvo que pedir ayuda a la apoderada de la actora para saber en dónde estaba la misma información que ella estaba afirmando conocer; y no siendo esto suficiente, además, terminaron haciendo referencia fue a los ensayos in vitro, aportados 87 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co en el anexo 2, cuando éste no era al que la apoderada de la SIC estaba haciendo referencia con su pregunta.

De manera, que a la pregunta efectuada por la apoderada de la SIC relacionada con que “¿En los ejemplos 1, 2 y 3 de la presente invención se administró una composición que comprende givinostat y un anti inflamatorio esteroidal o se administró una solución que comprende únicamente givinostat?, la perito no demostró tener el conocimiento adecuado para resolverla y terminó confundiéndola con los ensayos in vitro, los cuales eran diferentes a los ensayos realizados en esos ejemplos.

En efecto, así respondió la perito: “[…] APOD. SIC: ¿En la solicitud de patente de la presente invención, se probó el efecto técnico de una composición que comprenda givinostat y un anti inflamatorio esteroidal? PERITO MARTÍNEZ: Composición farmacéutica comprendida como una forma farmacéutica como el givinostat y el compuesto glucocorticoide y excipientes, adyuvantes y demás, no se evaluó. No se presentó. Entiendo que eso se hizo a etapas muy tempranas de la investigación. Entonces se presentaron ensayos in vitro y en cualquier proceso de experimentación durante la investigación y desarrollo de medicamentos yo primero voy a nivel in vitro, in vivo, después a nivel clínico.

A nivel in vitro yo no puedo administrar una composición farmacéutica, porque los excipientes me van a ayudar a que el principio activo ejerza una actividad farmacéutica en un organismo completo como somos los seres humanos. […] APOD. SIC: ¿Entonces si le entendí bien, no se probó el efecto técnico porque se hizo en una etapa muy temprana de la invención? 88 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co PERITO MARTÍNEZ: No necesariamente porque las etapas tempranas de investigación son las que me van a dar el curso para seguir avanzando.

Y entonces si ellos encontraron que el marcador de isona de des acetilasa 4 HDAC 4, está disminuyendo cuando se suministraba givinostat, dexametasona y ese glucocorticoide es un indicio para decir, bueno está funcionando en las células después podemos pasarlo a otros animales y después podemos pasar a los seres humanos. El efecto técnico o el tratamiento como tal de la enfermedad de Duchenne como tal no se puede probar a nivel in vitro porque a nivel in vitro yo no tengo ahí a las personas con la enfermedad, sino que tengo las células. […] APOD.

SIC: ¿En los ejemplos 1, 2 y 3 de la presente invención se administró una composición que comprende givinostat y un anti inflamatorio esteroidal o se administró una solución que comprende únicamente givinostat? PERITO MARTÍNEZ: En los ensayos que comprende la solicitud se administró givinostat solo y se administró givinostat con el compuesto de tipo glucocorticoide, con dexametasona, en solución. […] APOD.

SIC: Para precisar su respuesta, ¿Se administró una solución que comprende únicamente givinostat? PERITO MARTÍNEZ: Se administró solución que contiene givinostat. También una solución que contiene givinostat y glucocorticoide. La combinación. APOD. SIC: ¿Nos puede explicar o indicar si en esos ejemplo usan la composición givinostat y anti inflamatorio esteroidal, dónde están esos ejemplos, o donde los precisan estos documentos? PERITO MARTÍNEZ: Se presentó como ejemplo la administración a nivel in vitro, en células músculo esqueléticas, de dexametasona sola, a diferentes concentraciones. 10-1-100.

La administración de givinostat solo, a una concentración específica, y la administración de la combinación givinostat y agente glucocorticoide. APOD. SIC: Esa información que usted me acaba de dar, Dra. Diana, ¿en qué parte de los documentos la podemos precisar? PERITO MARTÍNEZ: Dra. Eliana si me puedes ayudar, porque esos son documentos que se emplearon como parte del dictamen pericial, ya reviso bien.

Si la memoria no me falla es parte de la declaración del 89 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co profesor Giacomo P. Comi, que está como una prueba adicional. Dra. Eliana, si me ayudas por favor. […]”.

También, se advierte que la perito no podía justificar a la actora en el sentido de afirmar que a nivel in vitro no era posible demostrar el efecto técnico del tratamiento planteado en la invención para la enfermedad de Duchenne, cuando al inicio del trámite sí pretendía demostrarlo por medio de ensayos que no eran in vitro y habían sido aplicados en ratones, de manera que para la Sala lo que ocurre en este caso es que la actora no aportó un ensayo pertinente y preciso que sí fuera idóneo para demostrar el efecto técnico alegado a través de la composición farmacéutica reclamada.

Así las cosas, al no haber probado a través de ensayos el efecto técnico alegado, este se tendrá como no demostrado y, por lo tanto, no corresponde a una ventaja real frente al principio activo base el cual ya era conocido (givinostat), y para el cual ya eran conocidas sus ventajas farmacológicas consistentes en ser un inhibidor de histona deacetilasa (esencial en el tratamiento de la enfermedad de Duchenne) y que la combinación de éste con un agente anti inflamatorio esteroidal reduzca los efectos indeseados por el tratamiento a largo plazo con glucocorticoides.

Por lo anterior, la Sala considera que la composición farmacéutica reclamada, se deriva de forma obvia del arte previo al efectuar la combinación los documentos D4 y D6. 90 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Ello, de conformidad con lo precisado por la doctora PACANCHIQUE VARGAS en su concepto técnico, ya que el documento D4 enseña composiciones de givinostat, siendo principio activo es inhibidor de la histona deacetilasa, enzima clave en la distrofia muscular de Duchenne, frente a lo cual, la persona del oficio normalmente versada en la materia tendría suficiente motivación para incorporar glucocorticoides, como metilprednisolona, dexametasona, triamcinolona (como lo sugiere D6), entre otros, en las composiciones divulgados en D4, para obtener una composición con actividad incrementada distrofia muscular, llegando así de manera obvia al objeto de la presente invención, careciendo de nivel inventivo.

En consecuencia, el efecto logrado no se probó y no existe una ventaja significativa con lo contemplado en el estado de la técnica. Y en cuanto al argumento de la actora relacionado con que en la invención propuesta los principios activos, givinostat y el agente anti inflamatorio esteroidal están en un rango de dosis determinado, sin que alguno de los documentos D4 o D6 sugiera ese mismo rango de dosis, la Sala considera, como quedó visto al momento de analizar los ensayos aportados, frente a los ejemplos 1, 2 y 3 de la descripción, que no hay un desarrollo cierto de una combinación farmacéutica y, mucho menos, algún tipo de composición farmacéutica real que involucre dosis fijas de givinostat y de anti- 91 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co inflamatorio junto con auxiliares específicos, que permita validar las dosis alegadas en la invención y su efecto técnico en la composición farmacéutica.

Ahora, en cuanto a los ensayos in vitro efectuados en el anexo 2, en ellos el efecto está asociado es específicamente a una combinación de givinostat a concentración 0.25 micromolar + dexametasona en líneas celulares, los cuales son preliminares y no corresponden a la composición farmacéutica estudiada, no son útiles para demostrar efecto técnico alguno de la invención, toda vez que el objeto comparado es diferente al reclamado en las reivindicaciones.

Ahora, se advierte que la parte actora mencionó en sus alegatos de conclusión que la dra. RUBIELA PACANCHIQUE VARGAS, al ser interrogada en la audiencia de pruebas; i) si bien es cierto que reconoció que existen diferencias entre un glucocorticoide y un no- glucocorticoide, también lo es que no pudo explicar en qué consiste dicha diferencia, punto central en la discusión sobre lo que revela y sugiere D6; ii) que hubo una visión poco rigurosa del arte previo, lo que llevó a una comprensión equivocada de lo que realmente sugieren los documentos citados y a conclusiones alejadas de la realidad con respecto a la patentabilidad de la invención objeto de solicitud; y iii) que ignoró la evidencia experimental allegada durante el trámite administrativo, porque no entendió los detalles técnicos de cómo fue realizada y exige ver una prueba de la 92 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co composición como tal, cuando, experimentalmente, esto no es posible.

Sobre el particular, la Sala advierte que no le asiste razón a la demandante, máxime si se tiene en cuenta que: i) Si bien es cierto que la testigo técnico no explicó en detalle en qué consistían las diferencias entre los glucocorticoides y los no glucocorticoides, también lo es que la testigo sí precisó que la importancia de D6 radica en que este sí enseña la posibilidad, independientemente de que la reivindicación 1 enseñe composiciones con no glucocorticoides, de incorporar glucocorticoides en sus formulaciones, conforme lo explica la reivindicación 10 de esa misma enseñanza, lo cual guarda consonancia con lo ya analizado por la Sala. ii) El análisis del arte previo estuvo completamente ajustado a lo previsto por la normativa andina, porque como ya quedó visto, el documento D4 sugiere la existencia de givinostat y su actividad sobre la histona deacetilasa (clave en enfermedades como la distrofia muscular) y composiciones farmacéuticas que lo contienen; y D6 muestra la utilización de anti-inflamatorios esteroidales en la distrofia muscular de Duchenne, así como la posibilidad de formularlos en composiciones farmacéuticas junto a compuestos que traten la misma enfermedad (D6). 93 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co iii) Lejos de ignorar la evidencia experimental, la testigo técnico PACANCHIQUE VARGAS explicó con claridad por qué los diferentes ensayos allegados por la actora durante el trámite administrativo no demostraban el efecto sorprendente alegado.

En efecto, la testigo técnico precisó, en la audiencia de pruebas, lo siguiente: “[…] ¿Entonces cuál es el efecto técnico de las diferencias? Es importante destacar que la solicitante no demostró algún efecto técnico asociado y me explico: si bien en la solicitud de patente hay unos ejemplos, en esos ejemplos habla que el givinostat aumentó la resistencia a la fatiga, al tamaño de los músculos y del área de fibrosis en ratones, cabe señalar que esos ejemplos únicamente analizaron una solución de givinostat.

Es decir, se aplicó una solución de un único principio activo y se comparó con un control. ¿Qué sucede? Que la materia reclamada en este caso no es una solución de givinostat sino una composición farmacéutica que comprende dos principios activos. En los ensayos presentados en la solicitud de patente, no se probó la invención que se está reclamando.

Durante el trámite administrativo, en la respuesta a los exámenes de patentabilidad y en el recurso, el solicitante presentó un documento denominado como el anexo 2, en el que habla de una serie de ensayos y ahí lo que hace es probar la adición de dexametasona en unas cantidades determinadas en presencia o en ausencia de givinostat.

Entonces qué sucede, aquí si bien se pretende demostrar la actividad de los principios activos solos o en combinación, en unas células en particulares, no se está comprobando la composición reclamada, en esos ensayos que hicieron. Aplicaban diferentes concentraciones de dexametasona y a unas les aplicaban givinostat o no se aplicaba givinostat.

En ese anexo no se evidencia que se haya probado la composición farmacéutica, sino la adición secuencial los dos principios activos. No hay evidencia que se haya probado la materia de la cual se pretende la patente. No se demuestra un efecto sorprendente. […]”. 94 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Por lo tanto, para la Sala no le asiste razón a la actora cuando afirma que hubo sesgo y falta de rigor científico.

Finalmente, la Sala considera que los cambios estructurales realizados por la invención, contrario a lo afirmado por la parte actora, resultarían totalmente esperados para una persona medianamente versada en la materia, al estar sugeridos en las anterioridades D4 y D6. En ese sentido, la Sala estima que en la invención solicitada resulta obvia para una persona versada en la materia y que las supuestas mejoras en cuanto a que al administrar una composición que combina givinostat con los glucocorticoides usualmente empleados en la terapia de la distrofia muscular de Duchenne se obtiene una reducción significativa de los efectos adversos del tratamiento crónico con los glucocorticoides, inclinando así la balanza hacia los efectos terapéuticos positivos de los mismos, permitiendo un control más efectivo de los síntomas de la enfermedad por un tiempo prolongado, no fueron demostrados a través de ensayos experimentales por la actora, que permitieran probar un resultado o efecto inesperado ni una ventaja significativa frente a los compuestos ya existentes. 95 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co En consecuencia, el efecto técnico sorprendente, que alegó la parte actora respecto de la creación cuestionada, debe tenerse como no demostrado y, en se sentido no puede afirmarse que constituya un esfuerzo científico o un avance en la regla técnica conocida.

Ahora, la actora también adujo que debe tenerse en cuenta la declaración efectuada por el dr. Giacomo P. Comi, allegada durante el trámite administrativo ante la SIC y que fue aportada al presente proceso como prueba documental. En dicha declaración, el dr. Comi discutió los resultados obtenidos en un estudio clínico en fase 2 (DSC/11/2357/43) para evaluar la seguridad y el potencial del Givinostat para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne; que en dicha declaración, el experto Giacomo P. Comi indicó cómo nuevos medicamentos se encuentran en desarrollo para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne son normalmente ensayados en niños bajo terapia de esteroides estable, para tratar de demostrar beneficios terapéuticos adicionales sobre la terapia estándar con corticoesteroides; y que los resultados del estudio clínico discutido por el experto muestran que el givinostat al ser administrado en adición con glucocorticoides contrarresta significativamente el progreso de la distrofia muscular de Duchenne en niños entre los 7 y 10 años, incrementando la fibra muscular, reduciendo la necrosis, el reemplazo graso y la fibrosis y decreciendo el número de fibras hiper contractadas. 96 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Al respecto, la Sala advierte que dicha declaración por sí sola no resulta suficiente para desvirtuar la presunción de legalidad de los actos acusados.

En efecto, se trata de un documento que no fue sometido a verificación mediante dictamen pericial, por lo que carece de la fuerza técnica y científica necesaria para demostrar que la valoración realizada por la SIC resultó equivocada. En ese sentido, la Sala reitera que correspondía a la demandante acreditar, con soporte probatorio suficiente, que las consideraciones técnicas de la SIC respecto de la falta de nivel inventivo no eran correctas.

Al haberse limitado a allegar un documento sin respaldo técnico adicional, la parte demandante incumplió con su carga procesal de desvirtuar la legalidad de los actos demandados. Por consiguiente, la declaración del dr. Comi, aun cuando ilustra lo expuesto por la parte demandante, no logra acreditar de manera suficiente que la invención cumpliera los requisitos previstos en la Decisión 486.12 12 Criterio señalado por la Sala en sentencia de 18 de septiembre de 2025, en la que se sostuvo: “[…] 82.

Y si bien se allegó como prueba documental la declaración del experto John K. Leypoldt, en la cual explicó que la particularidad de la invención consistía en la utilización de un modelo cinético de un compartimento denominado “falso”, en el cual uno de los volúmenes se supone infinitamente grande y, por tanto, irrelevante para efectos del cálculo, mientras que el otro volumen podía estimarse a partir de los datos cinéticos del fosfato y no de las características fisiológicas del paciente, ello por sí solo no resulta suficiente para desvirtuar la presunción de legalidad de los actos acusados. 83.

En efecto, se trata de un documento que no fue sometido a verificación mediante dictamen pericial, por lo que carece de la fuerza técnica y científica necesaria para demostrar que la valoración realizada por la SIC resultó equivocada. 97 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Por todo lo anterior, la Sala considera que en el expediente solo obran afirmaciones referidas al presunto nivel inventivo de la solicitud de patente y del proceso para llegar a la misma, sin que exista ningún elemento de juicio que lleve al convencimiento de la Sala de que, en el caso sub examine, la solicitud de patente no se deriva de la divulgación previa citada por la SIC y, en ese sentido, que la solución al problema técnico planteado no es evidente para una persona medianamente versada en la materia.

En ese orden de ideas, la Sala encuentra que la demandante no logró acreditar que la solicitud de patente de invención bajo estudio hubiere desarrollado una mejora cualitativa con base en sus reivindicaciones y que, por tanto, cumplía con el requisito del nivel inventivo. Por el contrario, de lo probado se concluye que un técnico medio en la materia estaba en condiciones de plantearse el problema que se pretendía solucionar con la invención objeto de estudio y que la solución propuesta por el solicitante de la patente, podía derivarse de manera evidente a partir de los conocimientos existentes en el área y el estado de la técnica preexistente. 84.

En ese sentido, la Sala reitera que correspondía a la demandante acreditar, con soporte probatorio suficiente, que las consideraciones técnicas de la SIC respecto de la falta de novedad y nivel inventivo no eran correctas. Al haber desistido de las pruebas decretadas y limitarse a allegar un documento sin respaldo técnico adicional, la parte demandante incumplió con su carga procesal de desvirtuar la legalidad de los actos demandados.

Por consiguiente, la declaración del señor Leypoldt, aun cuando ilustra lo expuesto por la parte demandante, no logra acreditar de manera suficiente que la invención cumpliera los requisitos previstos en la Decisión 486 de 2000. […]” (Destacado fuera de texto.) Consejo de Estado, Sala de lo Contencioso Administrativo, Sección Primera, C.P. Germán Eduardo Osorio Cifuentes, núm. único de radicación 2015-00491-00. 98 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Así las cosas, la Sala considera que al no haberse acreditado técnica o científicamente en este proceso que las razones técnicas de la entidad demandada, fundamento de la negación de la solicitud de patente, fueron incorrectas en el análisis de nivel inventivo del procedimiento solicitado, dicha alegación se tendrá como no demostrada y se estima que la solicitud presentada por la parte actora no cumplió con el requisito de nivel inventivo establecido en el artículo 18 de la Decisión 486.

De allí que tampoco se advierta vulneración a lo previsto en el artículo 14, ibidem. Ahora, la actora también alegó que el análisis de altura inventiva, realizado por el funcionario que conoció del caso en la SIC, fue hecho con un enfoque retrospectivo, al no colocarse en la situación que ha debido enfrentar una persona medianamente versada en la materia antes de conocer el aporte de la invención. Al respecto, cabe mencionar que no se efectuó un estudio retrospectivo de la invención solicitada, ya que antes de la fecha en que se invocó la prioridad reclamada, - 3 de febrero de 2012,-, el estado de la técnica ya enseñaba composiciones farmacéuticas en forma cristalina que comprenden givinostat (D4), publicado el 4 de agosto de 2011 y también el uso en combinación con otros principios activos de agentes anti inflamatorios esteroides en el tratamiento de distrofia muscular, como lo es la enfermedad de Duchenne (D6), publicado el 25 de enero de 2006. 99 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co En conclusión, la Sala considera que no se violaron las normas invocadas como vulneradas por la sociedad demandante, razón suficiente para que se mantenga incólume la presunción de legalidad que ampara a los actos administrativos acusados.

En mérito de lo expuesto, el Consejo de Estado, Sala de lo Contencioso Administrativo, Sección Primera, administrando justicia en nombre de la República y por autoridad de la Ley, F A L L A:

PRIMERO: DENEGAR las pretensiones de la demanda, por las razones expuestas en la parte motiva de esta providencia.

SEGUNDO: ENVIAR copia de la providencia al Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina, de conformidad con lo establecido en el artículo 128 de la Decisión 500 de la Comisión de la Comunidad Andina.

TERCERO: En firme esta providencia archivar el expediente, previas las anotaciones de rigor.

NOTIFÍQUESE Y CÚMPLASE, 100 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2020-00194-00 Actora: ITALFARMACO S.P.A. Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Se deja constancia de que la anterior providencia fue leída, discutida y aprobada por la Sala en la sesión del día 27 de noviembre de 2025.

NUBIA MARGOTH PEÑA GARZÓN PABLO ANDRÉS CÓRDOBA ACOSTA Presidenta CARLOS FERNANDO MANTILLA NAVARRO GERMÁN EDUARDO OSORIO CIFUENTES CONSTANCIA: La presente providencia fue firmada electrónicamente por los integrantes de la Sección Primera en la sede electrónica para la gestión judicial SAMAI. En consecuencia, se garantiza la autenticidad, integridad, conservación y posterior consulta, de conformidad con la ley.