CONSEJO DE ESTADO SALA DE LO CONTENCIOSO ADMINISTRATIVO SECCIÓN PRIMERA Bogotá, D.C., veintiuno (21) de octubre de dos mil veintidós (2022) CONSEJERA PONENTE: NUBIA MARGOTH PEÑA GARZÓN Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Referencia: Acción de nulidad y restablecimiento del derecho Actora: R-PHARM US OPERATING LLC.

TESIS: La invención no reúne el requisito de nivel inventivo. No hay evidencia de que el cristal reivindicado proporcione algún efecto inesperado en relación con el compuesto reportado en el estado de la técnica. SENTENCIA DE ÚNICA INSTANCIA La sociedad BRISTOL MYERS SQUIBB COMPANY1, por conducto de apoderado judicial y en ejercicio de la acción de nulidad y restablecimiento del derecho, prevista en el artículo 85 del Decreto 01 de 2 de enero de 19842, presentó demanda ante esta Corporación tendiente a obtener la declaratoria de nulidad de la Resolución núm. 79540 de 30 de diciembre de 2011, por medio de la cual la SUPERINTENDENCIA DE INDUSTRIA Y COMERCIO3 denegó el privilegio de patente de invención a la creación titulada “POLIMORFOS DE UN ANÁLOGO DE EPOTILONA”. 1 Durante la actuación judicial la sociedad demandante BRISTOL MYERS SQUIBB COMPANY aportó contrato de cesión de patentes de 1o. de julio de 2015, suscrito con la sociedad R-PHARM US OPERATING, LLC, la cual fue reconocida como sucesora procesal mediante auto de 3 de noviembre de 2021 (índice 69 SAMAI). 2 Código Contencioso Administrativo, derogado por la Ley 1437 de 18 de enero de 2011, «Por la cual se expide el Código de Procedimiento Administrativo y de lo Contencioso Administrativo». 3 En adelante, la Superintendencia o la SIC. 2 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co A título de restablecimiento del derecho, solicitó ordenar a la SIC la concesión del privilegio de patente de invención y publicar la sentencia en la Gaceta de la Propiedad Industrial.

I.- FUNDAMENTOS DE HECHO Y DE DERECHO I.1. La actora expuso como hechos relevantes, los siguientes: 1°. Manifestó que el 12 de febrero de 2003 presentó ante la Dirección de Nuevas Creaciones de la SUPERINTENDENCIA la solicitud de patente de invención titulada “POLIMORFOS DE UN ANÁLOGO DE EPOTILONA”, radicada con el núm. 03-115454. 2°.

Adujo que la División de Nuevas Creaciones, mediante oficio núm. 5566 notificado el 18 de julio de 2003, efectuó observaciones de forma a la solicitud y la requirió para que dentro de los dos (2) meses siguientes a la fecha de notificación completara los requisitos enunciados en dicho oficio. 3°. Afirmó que el 28 de agosto de 2003, atendió el requerimiento y la solicitud fue publicada en la gaceta de la propiedad industrial núm. 536 de 30 de enero de 2004, sin que se presentara oposición alguna. 4°.

Mencionó que mediante escrito de 19 de julio de 2004 solicitó a la SIC que procediera a examinar la patentabilidad de la invención. 4 Correspondiente a la solicitud de patente internacional No.PCT/US01/24540 de 1° de agosto de 2001. 3 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 5°.

Indicó que a través de los oficios 8135 de 19 de junio de 2008, 2657 de 5 de marzo de 2009, 16450 de 22 de diciembre de 2010 y 11520 de 21 de julio de 2011, la Dirección de División de Nuevas Creaciones de la SIC procedió a efectuar el examen de fondo y le concedió el plazo previsto en el artículo 45 de la Decisión 486, con el fin de que atendiera los respectivos requerimientos. 6°.

Señaló que con oficio de 6 de diciembre de 2011 la Dirección de Nuevas Creaciones recomendó denegar el privilegio de patente, debido a que la solicitud se encontraba afectada por las siguientes anterioridades: No. Documento Título Fecha de publicación D1 WO 99/42602 Fermentative preparation process for cytostatics and crystal forms thereof 26-08-1999 D2 WO 99/02514 Epothilone derivatives 21-01-1999 7°.

A través de la Resolución núm. 79540 de 30 de diciembre de 2011, el Superintendente de Industria y Comercio denegó el privilegio de patente de invención. I.2. Como fundamentos de derecho, la demandante formuló el siguiente cargo: “CARGO ÚNICO: Violación por falta de aplicación del artículo 14 de la Decisión 486 y del artículo 61 de la Constitución Política, y por interpretación errónea del artículo 18 de la Decisión 486” 4 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Como primera medida, se refirió al objeto de invención para señalar que éste proporciona dos polimorfos cristalinos del análogo de epotilona representados por la fórmula I, dirigidos a las formas A y B cristalinas de polimorfos, así como a sus mezclas.

Alegó que la Superintendencia determinó que el estado de la técnica lo conformaban los documentos WO 99/42602, titulado “Fermentative preparation process for cytostatics and cristal forms thereof” de 26 de agosto 1999” y WO 99/02514, titulado “Epothilone derivatives” de 21 de enero de 1999; sin embargo, a su juicio, tales anterioridades no afectan el nivel inventivo de la solicitud, teniendo en cuenta que: - D15 muestra formas cristalinas de epotilona B, las cuales son lactonas macrocíclicas, es decir, heterociclos basados en oxígeno, mientras que los cristales (polimorfos) de la solicitud en estudio corresponden a análogos basados en lactama de la epotilona B, cuya estructura corresponde a un heterociclo basado en nitrógeno. - D26 hace referencia a derivados de epotilona y describe un proceso fermentativo/biotecnológico en el cual el medio de cultivo comprende la utilización de microorganismos que producen anillos basados en oxígeno, pero en ninguna parte se describe alguna forma cristalina (polimorfo) ni se sugiere la posibilidad de existencia del mismo, mientras que en la solicitud, para obtener la ixabepilona se desarrollan métodos 5 Anterioridad WO 99/42602, titulada “Fermentative preparation process for cytostatics and cristal forms thereof.” Fecha: 26 de agosto 1999. 6 Anterioridad WO 99/02514, titulada “Epothilone derivatives”.

Fecha: 21 de enero de 1999. 5 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co novedosos semisintéticos que reemplazan el oxígeno de la epotilona B por un nitrógeno, y se desarrollan otros que convierten el compuesto lactona (epotilona B) en una lactama.

Manifestó que, contrario a lo establecido por la SIC, un experto medio en la materia no podría lograr el objeto de la solicitud basándose en los documentos D1 y D2, toda vez que, al no tratarse de la misma sustancia de la solicitud, D1 no puede ser considerado arte previo, así como tampoco lo sería D2 porque no enseña polimorfos ni propiedades de los cristales, temperatura, tiempos ni solventes para obtenerlo, como sí lo hace la presente solicitud.

Sostuvo que el análisis de la Superintendencia es equivocado porque la situación planteada en la Tabla 1 de la solicitud es evaluar la degradación y, por lo tanto, conocer la cantidad de impurezas que se producen luego de un determinado tiempo por cada una de las dos formas (amorfa y cristalina) bajo las mismas condiciones, es decir, cómo afecta la degradación a cada una de las dos formas, teniendo en cuenta que en el estado de la técnica no se conocía sino la forma amorfa de la ixabepilona, pero ninguna forma cristalina.

Enfatizó en que la comparación del porcentaje de impurezas que se muestra en la tabla 1 de la solicitud no es una “recristalización” que busca “purificar las formas amorfas de los compuestos”, como equivocadamente lo señaló la SIC en el acto acusado, sino que lo que evidencia es que la estabilidad del polimorfo es cinco veces 6 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co mayor que la de la forma amorfa, por lo que sí se habría demostrado el nivel inventivo.

Destacó que el análisis de la Superintendencia es incoherente, pues planteó el problema técnico a partir de la consecuencia de una nueva forma física del compuesto, pero al determinar si dicho problema fue solucionado, concluye que la fórmula posee la misma actividad farmacológica divulgada en el estado del arte, es decir, que denegó la patente por un aspecto que no fue objeto de solicitud.

Agregó que se desconoció el artículo 14 de la Decisión 486, por cuanto la invención objeto de la solicitud sí reúne los requisitos de patentabilidad, de acuerdo con el examen de patentes de la oficina europea, el cual fue aplicado de manera errónea por la oficina nacional. Que, asimismo, fue desconocido el artículo 18 idem, habida cuenta que, contrario a lo estimado por la SIC, la invención sí posee nivel inventivo.

Por último, se refirió a las patentes de invención otorgadas para la misma solicitud en 47 países; asimismo, mencionó que si bien la Administración no está obligada a conceder una patente por el simple hecho de que sea otorgada en otras jurisdicciones, su existencia es un apoyo adicional a la evidencia presentada que sustenta el nivel inventivo de la solicitud. 7 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co I.3.

Mediante escrito radicado oportunamente, la actora reformó la demanda en relación con la solicitud de pruebas y aportó el documento denominado “CONCEPTO TÉCNICO RENDIDO POR EL DR. JOSÉ ANTONIO HENAO MARTÍNEZ”.7 II.- TRÁMITE DE LA ACCIÓN A la demanda se le imprimió el trámite del proceso ordinario, en desarrollo del cual se surtieron las etapas de admisión de la demanda y de la reforma de la demanda, fijación en lista, probatoria y alegaciones.

II.1.- CONTESTACIÓN DE LA DEMANDA II.1. La apoderada de la SUPERINTENDENCIA DE INDUSTRIA Y COMERCIO se opuso a la prosperidad de las pretensiones de la demanda, para lo cual expuso los siguientes argumentos8: Señaló que tal como se motivó en el acto demandado, el problema planteado en la solicitud es la necesidad de proporcionar polimorfos alternativos de un análogo de epotilona útiles para tratar tumores, para lo cual en la solicitud de invención se proporcionaron polimorfos A y B y el proceso para producirlos, solución que ya había sido brindada por el estado de la técnica. 7 Cfr. Folio 372. 8 Cfr. Folios 404 a 417. 8 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Expuso que desde el punto de vista técnico, el compuesto objeto de la solicitud y el compuesto de D1 tienen el mismo grupo farmacofórico y cumplen la misma actividad, debido a que ambos son útiles para el tratamiento de tumores; sobre el compuesto de D2 adujo que es idéntico al de la solicitud denegada, por cuanto su estructura química sigue siendo igual, aun cuando aquel se haya obtenido mediante un proceso fermentativo/biotecnológico.

Afirmó que el estado de la técnica más cercano es D2, porque revela el mismo compuesto objeto de la solicitud y proporciona un cristal que es un sólido vidrioso, el cual sugiere que este tipo de compuestos se cristaliza. Mencionó que “no es verdad que el polimórfico tenga 5 veces la estabilidad que tiene el amorfo, sino que tiene un contenido 5 veces menor de impurezas que el amorfo, lo cual no es sorprendente para la persona versada, porque un cristal es el mismo compuesto que era un amorfo que fue recristalizado, y se entiende que un compuesto que ha sido recristalizado (que es por definición un método rutinario de purificación) contiene menos impurezas que el original (es decir que el amorfo)”.

Se refirió a la autonomía con la que cuentan las Oficinas de los países Miembros de la Comunidad Andina al momento de adoptar decisiones sobre la patentabilidad de una invención, y resaltó que en esta materia imperan los principios de territorialidad y de autonomía según el ámbito geográfico y normativo en el que se concedieron. 9 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co II.2.- CONTESTACIÓN DE LA REFORMA DE LA DEMANDA Frente a la modificación del capítulo V del acápite de pruebas de la demanda, la SIC9 manifestó que no logra desvirtuar la presunción de legalidad del acto acusado, teniendo en cuenta las pruebas documentales sobre las cuales descansa la decisión y que se refieren a las anterioridades que afectan el nivel inventivo de la solicitud.

Específicamente, sobre la prueba documental denominada “CONCEPTO TÉCNICO RENDIDO POR EL DR. JOSÉ ANTONIO HENAO MARTÍNEZ” la demandada se pronunció frente a las conclusiones a las que arribó el profesional, como será detallado más adelante en el acápite de pruebas de la presente providencia. III.- INTERPRETACIÓN PREJUDICIAL El Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina, en respuesta a la solicitud de interpretación prejudicial de las normas comunitarias invocadas como violadas en la demanda, señaló que10: “[…] 1.Patentabilidad de Polimorfos En el proceso interno, se controvierte la patentabilidad del polimorfo titulado: «POLIMORFOS DE UN ANÁLOGO DE 9 Cfr. Folio 435 a 447. 10 Proceso 58-IP-2020.

Índice 53 del expediente digital. 10 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co EPOTILONA». En tal sentido, corresponde desarrollar el presente tema. Al respecto, un compuesto polimórfico es aquel que por sus propiedades puede sufrir transformaciones y revestir formas alternativas a pesar de estar constituido por el mismo tipo de moléculas.

La acepción en bioquímica quiere decir propiedad de los ácidos nucleicos y las proteínas que pueden presentarse bajo varias formas moleculares. Es un fenómeno importante en genética y en la patología molecular, mientras que en el ámbito de la química se la considera como una propiedad de los elementos y sus compuestos, que pueden cambiar de forma sin variar su naturaleza.

El polimorfismo puede ser definido como la capacidad de una sustancia para existir en dos o más fases cristalinas que presentan diferentes arreglos y/o conformación de las moléculas en el cristal. Siguiendo con las acepciones se denomina polimorfismo» (del griego poly = muchas, morph = formas) a una propiedad que presenta la materia en estado sólido.

Desde el siglo XVII los científicos conocían compuestos sólidos que presentaban distintas formas cristalinas. Posteriormente, en la primera mitad del siglo XX científicos alemanes, dedicados a la cristalografía, coincidieron en enunciar que el polimorfismo era una propiedad inherente a la materia en estado sólido. Es así como Buerger y Bloom expresaban en 1937 que «El polimorfismo es una propiedad inherente del estado sólido que presenta la gran mayoría de las drogas utilizadas en la industria farmacéutica (principios activos y excipientes).

En otras palabras, no es una invención realizada por el hombre sino una propiedad de la sustancia. Dentro de este contexto, existe un debate de dos criterios vertidos por las oficinas de patentes a nivel mundial y sustentados por la doctrina, aquellos que afirman que los polimorfos son un descubrimiento y, por tanto, no son patentables y la otros que afirman lo contrario.

Por un lado, la patentabilidad de un polimorfo ha sido aceptada por distintas oficinas nacionales, regionales o internacionales. Así, en el ámbito de la OMPI, el ejemplo más marcado se encuentra en las diversas generaciones del polimorfo Ritonavir (compuesto que combate el VIH) que han sido presentadas por Abott Laboratories en los tres primeros casos y por Transform Pharm y Ranbaxy Laboratories posteriormente.

Esta posición indica que el proceso por el cual se encuentra un polimorfo no es siempre predecible ni evidente. Es imprescindible pues que el solicitante revele claramente los pasos procedimentales por los que se obtuvo el polimorfo, así como la especificación del lugar y la orientación de las moléculas del polimorfo. Por otro lado, según el jurista Carlos Correa, el polimorfismo es una propiedad natural, por lo que los polimorfos no se «crean» o «inventan»; se descubren normalmente como parte de la experimentación de rutina en la formulación de drogas.

Son el resultado de las condiciones bajo las cuales se obtiene un 11 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co compuesto. Cualquier compuesto que presenta polimorfismo tenderá naturalmente a su forma más estable, aún sin ningún tipo de intervención humana.

Las solicitudes de patentes independientes sobre polimorfos se han tornado cada vez más frecuentes y controvertidas, dado que sus patentes se pueden utilizar para obstruir o demorar la entrada de la competencia genérica. Se puede considerar que los polimorfos pertenecen al arte previo -y, por lo tanto, no son patentables- si se obtienen inevitablemente siguiendo el proceso descrito en la patente original del principio activo, Además, cuando se descubre polimorfismo, la posibilidad de descubrir nuevas formas cristalinas diferentes es obvia. 3.

El nivel inventivo y el estado de la técnica (…) Conforme se desprende de esta disposición normativa, el requisito de nivel inventivo ofrece al examinador la posibilidad de determinar si con los conocimientos técnicos que existían al momento de la invención, se hubiese podido llegar de manera evidente a la misma, o si el resultado hubiese sido obvio para un experto medio en la materia de que se trate; es decir, para una persona del oficio normalmente versada en el asunto técnico correspondiente.

En este orden de ideas, se puede concluir que una invención goza de nivel inventivo cuando para un experto medio en el asunto de que se trate, se necesite algo más que la simple aplicación de los conocimientos técnicos en la materia para llegar a ella; es decir, que de conformidad con el estado de la técnica el invento no sea consecuencia clara y directa de dicho estado, sino que signifique un avance o salto cualitativo en la elaboración de la regla técnica11.

Para determinar el nivel inventivo de una solicitud de patente de invención el Manual para el Examen de Solicitudes de Patentes de Invención en las Oficinas de Propiedad Industrial de los Países de la Comunidad Andina señala los siguientes criterios: a) El nivel inventivo implica un proceso creativo, por lo que la materia técnica de la invención reivindicada cuya protección se pretende no debe derivar del estado de la técnica en forma evidente para un técnico con conocimientos medios en la materia, en la fecha de la presentación de la solicitud o de la prioridad reconocida. b) El examinador debe determinar si la invención reivindicada es inventiva o no; no hay respuestas intermedias.

La existencia o inexistencia de alguna ventaja técnica no es un criterio absoluto para reconocer o no el nivel inventivo. c) El examinador al efectuar el análisis debe evitar cualquier tipo de subjetividad y no basarse en sus propias apreciaciones personales. En tal sentido, el examinador tiene la carga de probar que la invención [11] De modo referencial, ver interpretación prejudicial recaída en el proceso 141-IP- 2015 de 20 de julio de 2015, publicada en la Gaceta Oficial del Acuerdo de Cartagena Nº 2588 de 5 de octubre de 2015. 12 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co carece de nivel inventivo, considerando las diferencias entre la invención definida por las reivindicaciones y el estado de la técnica más cercano. d) Si se ha determinado que la solicitud de patente de invención no cumple con el requisito de novedad, ya no será necesario evaluar el nivel inventivo, debido a que no existen diferencias entre la invención y el estado de la técnica. e) En la mayoría de los casos, el estado de la técnica más cercano al que debe recurrir el examinador para evaluar el nivel inventivo, se encuentra en el mismo campo de la invención reivindicada o trata de solucionar el mismo problema o uno semejante.

Cabe precisar que el Manual antes citado establece que para determinar si la invención reivindicada deriva de manera evidente del estado de la técnica, se debe recurrir en lo posible al método problema - solución, el cual contempla las siguientes etapas: (i) Identificación del estado de la técnica más cercano: En esta etapa el examinador debe plantearse la siguiente pregunta: ¿qué problema resuelven las diferencias técnicas entre la invención y el estado de la técnica más cercano? (ii) Identificación de las características técnicas de la invención que son diferentes con respecto a la anterioridad: Las diferencias, en términos de características técnicas, que advierta el examinador entre la invención reivindicada y el estado de la técnica más cercano constituye la solución al problema técnico que plantea la invención. (iii) Definición del problema técnico a solucionar sobre la base del estado de la técnica más cercano: - Para definir el problema técnico no se debe incluir elementos de la solución, porque ello determinaría que la solución sea evidente. - En determinadas circunstancias, el problema técnico deberá ser replanteado en función de los resultados de la búsqueda de anterioridades, debido a que el estado de la técnica del cual partió el solicitante puede ser diferente al estado de la técnica más cercano utilizado por el examinador para evaluar el nivel inventivo. «(…) La pregunta a contestar es si teniendo en cuenta el estado de la técnica en su conjunto existe alguna indicación que lleve a la persona versada en la materia a modificar o adaptar el estado de la técnica más cercano para resolver el problema técnico, de tal forma que llegue a un resultado que estuviera incluido en el tenor de la(s) reivindicación(es).

Una información técnica tiene siempre que ser considerada en su contexto, no debe extraerse ni interpretarse fuera de éste. Es decir, que la característica técnica que se está analizando debe buscarse en el mismo campo técnico o en uno que la persona versada en el oficio consideraría de todos modos (…)» 13 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co - La búsqueda de información y/o documentos técnicos considerados como antecedentes que se efectúa debe ser a posteriori, tomando como referencia la misma invención. Ello implica que el examinador deberá hacer el esfuerzo intelectual de ponerse en el lugar que tuvo el técnico con conocimientos técnicos en la materia en un momento en que la invención no era conocida; es decir, antes del desarrollo de la invención. - La invención debe ser considerada en su conjunto.

Tratándose de una combinación de elementos, no se puede alegar que cada uno es obvio de manera aislada, pues la invención reivindicada puede estar en la relación (carácter técnico) entre ellos. «(…) La excepción a esta regla es el caso de yuxtaposición en el que los elementos se combinan sin que haya relación técnica entre las distintas características (…)». - «(…) Una composición novedosa de AB donde A y B son conocidos de manera independiente, será inventiva si existe un efecto inesperado.

Si el efecto se reduce a la suma de los efectos de Ay B, no habrá nivel inventivo (…)» - En tal sentido, el examinador debe plantearse las siguientes las siguientes preguntas: • ¿estaba un técnico con conocimientos medios en la materia en condiciones de plantearse el problema?; • ¿de resolverlo en la forma en que se reivindica?; y • ¿de prever el resultado? Si la respuesta es afirmativa en los tres casos, no hay nivel inventivo.

En consecuencia, a efectos de examinar el nivel inventivo, se fijará en el estado de la técnica existente y en lo que ello representa para una persona del oficio normalmente versada en la materia. Esto es que, a la luz de los identificados conocimientos existentes en el área técnica correspondiente, se verá si para un experto medio en esa materia técnica —sin que llegue a ser una persona altamente especializada— pueda derivarse de manera evidente la regla técnica propuesta por la solicitante de la patente. 4.

Autonomía de la oficina nacional competente para tomar sus decisiones. (…) Sobre el tema, el Tribunal se ha pronunciado indicando que el sistema adoptado por la Comunidad Andina se encuentra soportado en la actividad autónoma e independiente de las oficinas de patentes de cada País Miembro. Dicha actividad aunque de manera general se encuentra regulada por la normativa comunitaria, deja a salvo la mencionada independencia, y es así que el capítulo IV de la decisión 486 regula el trámite de las solicitudes de patentes y los requisitos que deben contener las mismas, e instaura en cabeza de las oficinas nacionales competentes el procedimiento y el respectivo examen de patentabilidad.

Dicha autonomía se manifiesta tanto en relación con decisiones emanadas de otras oficinas de patentes (principio de independencia), como en relación con sus propias decisiones. 14 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Sobre el primer tema, el Tribunal ha manifestado que si bien las oficinas nacionales competentes y las decisiones que de ellas emanan son independientes, algunas figuras las ponen en contacto, sin que ello signifique de ninguna manera uniformizar los pronunciamientos de las mismas.

En este sentido, el principio de independencia de las oficinas nacionales competentes de patentes significa que estas juzgarán la patentabilidad o no de una solicitud de patente, sin tener en consideración el análisis realizado en otra u otras oficinas competentes, es decir, el examen realizado por otras oficinas no es vinculante para la oficina de patentes del respectivo País Miembro.

Sobre el segundo tema, la norma comunitaria colocó en cabeza de las oficinas nacionales competentes la obligación de realizar el examen de patentabilidad, el que es obligatorio y debe llevarse a cabo aun en el caso de que no hubiese sido presentada oposición. En el caso de que sea presentada oposición fundamentada, la oficina nacional competente se pronunciará acerca de ella, así como acerca de la concesión o denegatoria de la patente de invención. […]”.

IV. SUCESIÓN PROCESAL En auto de 3 de noviembre de 202112, el Despacho tuvo como sucesor procesal de la sociedad BRISTOL MYERS SQUIBB COMPANY a la sociedad R-PHARM US OPERATING, LLC., con fundamento en el “contrato de cesión de patente” de 1o. de julio de 201513 y la solicitud de trasferencia de 7 de noviembre de 201914 allegados al proceso.

IV. ALEGATOS DE CONCLUSIÓN 12 Visible en el índice 66 del expediente digital. 13 Cfr. folios 472 a 498 del expediente. 14 Cfr. folio 499 a 502 del expediente. 15 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co IV.1.

La parte actora15, además de reiterar los argumentos de la demanda, agregó que presentó una comparación de los efectos de los polimorfos frente a las formas amorfas y el concepto elaborado por un químico experto que señaló que la invención no podía haberse derivado del estado de la técnica, pues sí cumplía con el requisito de nivel inventivo.

Mencionó que en el trámite administrativo ante la SIC, así como en la presente actuación, demostró técnicamente las ventajas y efectos superiores de los análogos de epotilona de la invención titulada “POLIMORFOS DE UN ANÁLOGO DE EPOTILONA”. Añadió que la oficina nacional puede tomar en consideración precedentes de patentes concedidas en otros países, razón por la cual presentó una lista de 52 oficinas de patentes que reconocieron la patentabilidad al mismo invento.

IV.2. La SUPERINTENDENCIA16 reiteró los argumentos de defensa expuestos en la contestación y reforma de la demanda y, adicionalmente, señaló que no se puede conceder un privilegio de patente a una invención que no cumpla con la totalidad de los requisitos exigidos por la norma andina, como sucede con la solicitud 15 Cfr. índice 77 del expediente digital. 16 Visible en el índice 78 del expediente digital. 16 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co en estudio que no logró establecer que los polimorfos de un análogo de epotilona cumplieran con el requisito de nivel inventivo.

Resaltó que la diferencia entre la reivindicación D2 y la solicitud en estudio radica en que ésta divulga datos de la célula unitaria obtenida a partir del análisis cristalográfico de los rayos x, mientras que aquella no los presenta. Señaló que si bien en la respuesta al oficio núm. 16450 se manifestó que las formas cristalinas de la solicitud tenían una actividad superior y mayor estabilidad que la forma amorfa, en la anterioridad D1 se divulga previamente formas cristalinas A y B de epotilona y en la anterioridad D2 se menciona el compuesto de la formula I de la solicitud, aspectos que para una persona conocedora de la materia serían considerados obvios para lograr el objetivo de la solicitud.

Indicó que el documento D1 al mencionar el término recristalización, implícitamente está mencionando un procedimiento ampliamente divulgado que comprende varias etapas conocidas por la persona del oficio normalmente versada en la materia como lo son: (i) disolver la sustancia en un solvente en caliente; (ii) filtrar la solución caliente para quitar impurezas insolubles;

(iii) dejar enfriar la solución; y (iv) separar el cristal y secar. V.- CONSIDERACIONES DE LA SALA 17 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co V.1. Problema jurídico El asunto por dilucidar se centra en establecer la legalidad de la Resolución núm. 79540 de 30 de diciembre de 2011, por medio de la cual la SUPERINTENDENCIA DE INDUSTRIA Y COMERCIO denegó el privilegio de patente de invención a la creación titulada “POLIMORFOS DE UN ANÁLOGO DE EPOTILONA”.

V.2. El acto acusado - Resolución núm. 79540 de 30 de diciembre de 2011. “[…] EL SUPERINTENDENTE DE INDUSTRIA Y COMERCIO, en ejercicio de sus facultades legales, en especial de las conferidas en el numeral 38 del artículo 3o del Decreto 1687 de 2010 y CONSIDERANDO:

PRIMERO: Que mediante escrito radicado ante esta Superintendencia el 12 de febrero de 2003, con el No. 03 - 011545, por el doctor Ramiro Castro Duque, en su calidad de apoderado de la sociedad BRISTOL - MYERS SQUIBB COMPANY, entró a fase nacional la solicitud de patente de invención titulada "POLIMORFOS DE UN ANÁLOGO DE EPOTILONA", que corresponde a la solicitud internacional PCT/USD01/24540 del 1 de agosto de 2001.

SEGUNDO: Que una vez efectuado el examen de forma, en cuanto los requisitos que debe reunir la solicitud y cumplidas las exigencias legales establecidas en la Decisión 486 de la Comisión de la Comunidad Andina, el Tratado de Cooperación en materia de Patentes (PCT), el Reglamento y la Circular Única de la Superintendencia de Industria y Comercio, se ordenó publicar el extracto sin que se hubieran presentado oposiciones por parte de terceros.

TERCERO: Que realizado el examen de patentabilidad se encontró que la invención no es patentable. En consecuencia, con fundamento en lo dispuesto en el artículo 45 de la Decisión 486 de la Comisión de la Comunidad Andina se requirió a la solicitante mediante Oficios Nos. 8135, 2657, 16450 y 11520 notificados el 20 de junio de 2008, 6 de marzo de 2009, 23 de diciembre de 2010 y 22 de julio de 2011, respectivamente, para que se pronunciara sobre las objeciones realizadas a la solicitud. 18 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co CUARTO. Que la solicitante, mediante escritos radicados el 16 de septiembre de 2008 de junio de 2009, 17 de marzo de 2011 y el 28 de noviembre de 2011 atendió de forma oportuna los requerimientos efectuados a la solicitud y presentó aclaraciones.

Así mismo, con el escrito del 17 de marzo de 2011 la solicitante presentó nuevo capítulo reivindicatorio (Fls. 233 a 241), el cual se ajustó a las prescripciones establecidas en el artículo 34 de la Decisión 486. Finalmente, mediante escrito radicado el 16 de septiembre de 2008, el doctor Alva Ordoñez presentó documento de poder a su favor, el cual se encontró que se ajusta a los requisitos legales.

QUINTO: Que según lo dispuesto en el artículo 14 de la Decisión 486 expedida por la Comisión de la Comunidad Andina se otorgarán patentes "( ) para las invenciones, sean de producto o de procedimiento, en todos los campos de la tecnología, siempre que sean nuevas, tengan nivel inventivo y sean susceptibles de aplicación industrial.

SEXTO: Que las nuevas reivindicaciones 1 a 13, contenidas en los folios 233 a 241, no cumplen con el requisito de nivel inventivo. Lo anterior, de acuerdo con las siguientes CONSIDERACIONES 6.1. Objeto de la invención El problema planteado en esta solicitud es la necesidad de encontrar polimorfos Cristalinos de formas A y B análogos de la epotilona, procesos para producirlos y sus composiciones y consecuentemente actividad citotóxica contra células que proliferan rápidamente.

La solución propuesta por la presente solicitud consiste en polimorfos cristalinos de formas A y B análogos de la epotilona, procesos para producirlos y sus composiciones farmacéuticas correspondientes. 6.2. Determinación del estado de la técnica 6.2.1. Fecha determinante para el análisis comparativo La fecha de presentación de la primera solicitud de patente de la cual se reivindica prioridad es el 16 de agosto de 2000, que corresponde a la solicitud estadounidense No. 60/225,590.

La fecha de prioridad fue tenida en cuenta para el examen de patentabilidad, según obra a folio 283 del expediente en estudio. 6.2.2. Documentos del estado de la técnica Consultadas las fuentes de información con que se cuenta, se encontraron los siguientes documentos, anteriores a la fecha de la prioridad invocada y relacionados con la materia de la solicitud en estudio: No. Documento Título Fecha de publicación 19 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co D1 WO 99/42602 Fermentative preparation process for cytostatics and crystal forms thereof 26-08 - 1999 D2 WO 99/02514 Epothilone derivatives 21-01 - 1999 6.2.3 Información derivada de los antecedentes El documento WO 99/42602 (en adelante llamado D1) se refiere a procesos de preparación para producir epotilonas a escala industrial.

Así mismo, se relaciona con nuevas formas cristalinas de las epotilonas tanto la A como la B. El documento WO. 99/02514 (en adelante llamado D2) se relaciona con derivados de epotilona para el tratamiento del cáncer y sus composiciones farmacéuticas. 7.1. Nivel inventivo ( ) En ese orden de ideas, se puede concluir que una invención goza de nivel inventivo cuando a los ojos de un experto medio en el asunto de que se trate, se necesita algo más que la simple aplicación de los conocimientos técnicos en la materia para llegar a ella, es decir, que de conformidad con el estado de la técnica el invento no es consecuencia clara y directa de dicho estado.

De acuerdo con lo mencionado, esta Oficina determina que la materia reivindicada carece de nivel inventivo, comoquiera que para el técnico de nivel medio versado en la materia la obtención de la misma es obvia, tal como se demostrará a continuación: La presente solicitud de patente reivindica lo siguiente: un polimorfo cristalino de un análogo de epotilona representado por la fórmula I que comprende la forma A (Reivindicación 1).

Un polimorfo cristalino de un análogo de epotilona, que comprende la forma B (Reivindicación 4). Ahora bien, realizando una comparación de las características técnicas esenciales de la materia reivindicada frente a las del estado de la técnica (D1 y D2) se obtiene la siguiente tabla: ( ) Como se observa la diferencia entre la invención definida en la reivindicación 1 de la solicitud bajo estudio y las nuevas formas cristalinas de las epotilonas A y B de D1 consiste en el reemplazo del átomo de oxígeno del éster macrocíclico con un grupo NH que forma una lactama macrocíclica.

Así mismo, la diferencia entre la reivindicación 1 de la invención reivindicada y los derivados de epotilona de D2 radica en que la presente solicitud divulga datos de la célula unitaria obtenida 20 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co a partir del análisis cristalográfico de los rayos X mientras que D2 no los presenta.

Ahora bien, el análisis de nivel inventivo del producto reclamado se realizó mediante la aproximación problema- solución en polimorfos (Patenting Polymorphs at the European Patente Office) posición adoptada por la Superintendencia de Industria y Comercio para efectos del análisis de la patentabilidad de las formas polimórficas: (…) 1.

Determinación del estado de la técnica más cercano. El documento D2 se considera el estado de la técnica más cercano a la invención definida en la reivindicación 1, porque divulga en el ejemplo 3 (pág. 48. Fl. 182) el compuesto [1S - [1R*, 3R* (E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*16S*]]-7,11 dihidroxi-8, 8, 10, 12, 16 - pentametil - 3 - [1-metil-2 - (2-metil-4- tiazolil)etenil]- 4 - aza - 17oxabiciclos [14.1.0] heptadecan - 5,9 - diona que corresponde al compuesto de fórmula I de la reivindicación 1 de la presente solicitud. 2.

Determinación de las diferencias técnicas de la invención con respecto al estado del estado de la técnica más cercano. La diferencia entre la invención definida en la reivindicación 1 y los derivados de epotilona de D2 consiste en que la solicitud en estudio presenta datos de la célula, a partir del análisis cristalográfico de los rayos X, mientras que D2 no los presenta. 3.

Determinación del efecto técnico obtenido por las diferencias técnicas de la invención con respecto al estado de la técnica más cercano. En la descripción de la solicitud no se observa un efecto técnico obtenido por las formas cristalinas de epotilona en sus formas reivindicadas A y B en relación con los polimorfos y compuestos del arte anterior.

Sin embargo, en el memorial radicado el día 17 de marzo de 2011, como respuesta al Oficio No. 16450, se manifiesta que las formas cristalinas de la presente solicitud tienen una actividad y mayor estabilidad que la forma amorfa. 4. Establecer el problema técnico objetivo a solucionar con base en el estado de la técnica más cercano. Proveer polimorfos análogos de la epotilona de formas A y B alternativos a los divulgados. 5.

Comprobar que el problema técnico objetivo de la solicitud fue solucionado. Si bien los datos comparativos aportados en el memorial del día 17 de marzo de 2011 (tabla 1), en donde se compara el porcentaje de impurezas de la forma cristalina de ixabepilona reclamada por la presente invención con respecto a la forma 21 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co amorfa, muestran que las impurezas totales iniciales de la forma cristalina y la forma amorfa se determinaron al mismo tiempo, dando un porcentaje de impurezas de 0.7% y al cabo de 52 semanas el porcentaje de impurezas totales aumentó para la forma amorfa y para la forma cristalina se mantuvo en 0.7%, se puede observar que se trata de una recristalización que, como es sabido, busca purificar las formas amorfas de los compuestos, es decir, disminuir el porcentaje de impurezas.

Por lo tanto, los resultados mostrados en la tabla 1 son de esperarse, porque el técnico de nivel medio versado en la materia, enfrentado al problema técnico objetivo de la solicitud, puede concluir que los polimorfos reclamados en la presente solicitud tienen la misma actividad que los divulgados en D1 y D2. Además, existía sugerencia o motivación suficiente en D1 para llegar a resolver el problema técnico planteado por la solicitud, relacionado con formas cristalinas alternativas de epotilona, con una mejor estabilidad en relación con la forma amorfa puesto que este documento D1 ya planteaba la posibilidad de obtener formas cristalinas de la epotilona, haciendo una recristalización en un solvente o mezclas de solventes habitualmente empleados para este tipo de proceso de purificación (págs. 1, 2, 4, 11, 14, 17, 18, 19, 27;

Fls. 208 a 217). 6. Evaluar si habría sido obvio solucionar el problema técnico objetivo por la invención reivindicada. Puesto que D1 divulgaba previamente formas cristalinas A y B de epotilona (págs. 1 a 17; Fls. 208 a 217) y D2 mencionaba el compuesto de fórmula I de la presente solicitud (Pág. 48; Fl. 182), una persona conocedora de la materia, motivada por sugerencia, lograría el objeto de esta solicitud, esto es, polimorfos cristalinos de epotilona que comprenden la forma A y la forma B. Por lo anterior, para el técnico nivel medio versado en la materia sería obvio tener en cuenta estos documentos.

De otro lado, se reitera que es sabido por la persona del oficio normalmente versada en la materia, que las técnicas de identificación de estructuras químicas de compuestos aislados incorporan los métodos espectrométricos convencionales (IR, UV, RMN y DRO). De igual manera, una de las técnicas utilizadas es el análisis cristalográfico por rayos X para determinar la estructura tridimensional de una molécula.

Igualmente, es conocido que todo compuesto cristalino produce un patrón característico de difracción de rayos X, el cual puede ser muy útil para la identificación y análisis cuantitativo de mezclas sólidas; en la industria farmacéutica se emplea para identificar y clasificar formas polimorfas y solvatadas de fármacos. De igual modo; la extracción de información cuantitativa de los patrones de difracción permite medir la estabilidad física y química de las formas sólidas de dosificación. 22 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Adicionalmente, se debe tener en cuenta que el patrón de difracción de rayos X de un compuesto es un resultado de la evaluación de la propiedad que tienen los compuestos para cristalizar, lo cual no tiene nivel inventivo por cuanto a una persona medianamente versada en la materia se le habría ocurrido hacer dicho análisis a un compuesto que se ha sometido a un proceso de cristalización que por lo demás, se realiza en un solvente adecuado, según lo requerido y a una temperatura dada." Visto lo anterior, se advierte que la reivindicación 1 así como sus dependientes carecen de nivel inventivo, porque a los ojos de una persona normalmente versada en la materia la obtención de dicho objeto sería obvia a partir del conocimiento brindado por el estado de la técnica.

Ahora bien, con respecto a las reivindicaciones 7 a 9 (Fls. 239 a 240), las cuales se relacionan con un proceso para producir el polimorfo cristalino A del análogo de epotilona representado por la fórmula I de las reivindicaciones 1 a 3, esta Oficina advierte que la anterioridad D1 menciona un proceso similar para producir una forma cristalina de epotilona que consiste en la recristalización de las epotilonas A y B (pág. 14;

Fl. 213) y se realiza en disolventes o mezclas de disolventes apropiados (…). De igual manera, vale la pena anotar que es sabido por el técnico de nivel medio versado en la materia que cuando se ha determinado que un fármaco existe en más de una forma cristalina es necesario establecer las condiciones en las cuales puede producirse cada una de esas formas.

El disolvente de cristalización, la velocidad de cristalización y otros factores pueden determinar que predomine una forma de cristal. Así mismo, es sabido que para obtener una forma cristalina de un compuesto se parte de un núcleo que generalmente es el compuesto amorfo o una forma cristalina anterior o un núcleo de la forma cristalina a obtener: se utiliza un solvente de acuerdo con lo que se requiera y un rango de temperatura, que puede ser cercano a la temperatura ambiente, otras veces, temperaturas superiores a los 30 o 40°C. Adicionalmente, es importante resaltar que en una preparación de laboratorio de un sólido cristalino es necesario retirar pequeñas cantidades de impurezas.

Generalmente se logra realizar una purificación por medio de la cristalización con un solvente apropiado. El procedimiento consiste esencialmente de los siguientes - pasos: (i) Disolver la sustancia en el solvente al punto de ebullición; (ii) filtrar la solución caliente para quitar impurezas insolubles; (iii) dejar enfriar la solución;

(iv) separación del cristal de la solución que es llamada el licor madre; (v) una vez lavado el cristal se deben quitar restos del licor madre; (vi) secar los cristales para quitar los últimos rastros de solvente.' 23 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Así las cosas, era obvio para la persona del oficio normalmente versada en la materia referirse a las enseñanzas divulgadas en D1 para obtener formas cristalinas de epotilonas de la presente solicitud, bajo unas condiciones de temperatura, solventes adecuados tipo acetato de etilo y ciclohexano, agitación y tiempo para obtener el cristal de la presente solicitud.

En consecuencia, al estudiar las enseñanzas de D1, es posible concluir que un técnico medianamente versado en el arte estaría en capacidad de derivar los elementos característicos de la materia reivindicada, motivo por el cual la solicitud estudiada carece de nivel inventivo al tenor del artículo 18 de la Decisión 486. 7.2. Sobre la respuesta del solicitante En relación con los argumentos de la solicitante allegados con motivo de la notificación de fondo, se determinó que: Inicia la solicitante mencionando que "[ ] la presente invención se relaciona con un análogo de epotilona (ixabepilona) cuya estructura corresponde a una macrolactama, es decir un heterociclo basado en nitrógeno, en tanto que las epotilonas A y B del documento D1 (WO 99/42602) son lactonas macrocíclicas, heterociclos basados en oxígeno, es decir, la ixabepilona de la solicitud en estudio y las epotilonas A y B de D1 pertenecen a clases diferentes de compuestos (respuesta al Oficio No. 11520;

Fl. 268) - subrayado original. Al respecto esta Oficina aclara a la solicitante que si bien la diferencia entre la invención, definida en la reivindicación 1, y las nuevas formas cristalinas de las epotilonas A y B de D1, consiste en el remplazo del átomo de oxígeno del éster macrociclico con un grupo NH que forma un lactama macrocíclica, de todas formas estos grupos son bioisóteros, razón por la cual el técnico de nivel medio versado en la materia hubiera considerado el remplazo del oxígeno del éster del macrociclo de D1 con el grupo NH isostérico de D2 para resolver el problema técnico planteado en la presente solicitud.

Así mismo, en cuanto al proceso de obtención de los compuestos de interés, la solicitante argumenta que "el proceso para elaborar la epotilona B descrito en el documento WO 99/42602 difiere significativamente del proceso de hacer ixabepilona cristalina de la presente solicitud. El ejemplo 4 del documento WO 99/42602 (página 40) enseña las etapas de obtener epotilona B cristalina en isopropanol, agitando, filtrando y secando." Y agrega, “por el contrario, las reivindicaciones de proceso de la solicitud en estudio enseñan un proceso para producir la forma A cristalina con etapas que involucran calentar una suspensión de análogo de ixabepilona en acetil acetato a cierta temperatura, agregar ciclohexano, enfriar hasta la temperatura ambiente para recuperar la forma cristalina, etc.

En el documento WO 99/42602 no se enseña ni se revela estas etapas, y, por lo tanto, una persona 24 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co medianamente experta en la materia no se hubiera motivado a modificar las enseñanzas del documento WO 99/42602 para llegar a la presente invención. Se enfatiza que la elección del disolvente es una etapa importante para la exitosa cristalización de la ixabepilona.

Debe tenerse en cuenta que la presente solicitud describe un procedimiento para obtener formas cristalinas de ixabepilona con alto rendimiento y pureza” (respuesta al Oficio No. 11520; Fl 268). En relación con lo anterior, se reitera a la solicitante que D1 sí enseña un proceso para producir una forma cristalina de epotilona que consiste en la recristalización de las epotilonas A y B (pág. 14;

Fl. 213) y se realiza en disolventes o muestras de disolventes apropiados (pág. 27, primer párrafo, Fl. 217), que consisten en: • Solución de la forma A (pág. 11; 212) • Adicionar acetato de etilo (pág. 11; 212) • Mezclas de éster/hidrocarburos o alcoholes, especialmente acetato de etilo o isopropilotolueno (pág. 9; 212). Preferentemente se usa el acetato de etilo para preparar los cristales de epotilona A y B. (…) En consecuencia, para el técnico de nivel medio versado en la materia era obvio emplear las enseñanzas de D1 y sus conocimientos sobre el tema, para preparar cristales de epotilona A y B de la presente solicitud.

Por otra parte, la solicitante sostiene que "presume entonces el examinador que ya se conocían formas cristalinas del análogo de epotilona, y citamos que presume pues ninguno de los documentos señalados como anterioridad describen formas cristalinas señalando únicamente la forma amorfa. Y esta es básicamente la razón por la cual el documento WO 99/02514, no es un documento relevante para la presente solicitud, lo cual ya había sido reconocido por su Despacho ya que dicho documento no enseña ninguna de las limitaciones descritas en el nuevo pliego reivindicatorio [ ]" (respuesta al Oficio No. 11520;

Fl. 271). Al respecto, se advierte a la solicitante que D1 mencionaba previamente forma cristalinas A y B de epotilona (págs. 1, 2, 4, 11, 14; 17, 18, 19, 27; Fls. 208 a 217) y D2 mencionaba el compuesto de fórmula I de la presente solicitud (pág. 48; Fl. 182), por lo cual el técnico de nivel medio versado en la materia estaría en capacidad de obtener formas cristalinas del compuesto de la presente solicitud.

De manera que si bien D1 revela formas farmacéuticas de otros tipos de epotilona a los de interés de la presente solicitud, de todas maneras la persona del oficio normalmente versada en la materia, enfrentada al problema técnico objeto de la solicitud, puede darse cuenta que a partir de D1 y D2, los polimorfos reclamados en la presente solicitud tienen la misma actividad de los compuestos de tales documentos. 25 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co (…) Frente a los anterior, esta oficina determina que los datos comparativos aportados en el escrito del 17 de febrero de 2011 (tabla 1;

Fl. 231) en donde se compara el porcentaje de impurezas de la forma cristalina de ixabepilona reclamada por la presente invención con respecto a la forma amorfa y que, al cabo de 52 semanas, el porcentaje de impurezas totales aumentó para la forma amorfa y que, al cabo de 52 semanas, el porcentaje de impurezas totales aumentó para la forma amorfa y para la forma cristalina se mantuvo en 0.7%, eran de esperarse, puesto que se trata de una recristalización que, como es sabido por la persona del oficio normalmente versada en la materia, busca purificar las formas amorfas de los compuestos, es decir, disminuir el porcentaje de impurezas.

En consecuencia, la presente solicitud resulta obvia para la persona del oficio normalmente versada en la materia. Adicionalmente, el documento D1 ya planteaba la posibilidad de obtener formas cristalinas de la epotilona haciendo una recristalización en un solvente o mezclas de solventes habitualmente empleados para este tipo de proceso de purificación y que la persona del oficio normalmente versada en la materia conoce.

(págs. 1, 2, 4, 11, 14, 17, 18, 19, 27; Fls. 208 a 217) (…)

RESUELVE

ARTÍCULO PRIMERO: Denegar la patente de invención a la creación titulada “POLIMORFOS DE UN ANÁLOGO DE EPOTILONA”. […]” V.3. La normativa aplicable En la interpretación prejudicial emitida en este proceso, el Tribunal de Justicia señaló que la normativa aplicable en este asunto es la contenida en los artículos 14 y 18 la Decisión 486 de 2000 de la Comisión de la Comunidad Andina, cuyo tenor es el siguiente: “ARTICULO 14.

Los Países Miembros otorgarán patentes para las invenciones, sean de producto o de procedimiento, en todos los campos de la tecnología, siempre que sean nuevas, tengan nivel inventivo y sean susceptibles de aplicación industrial”. 26 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co “ARTICULO 18.

Se considerará que una invención tiene nivel inventivo, si para una persona del oficio normalmente versada en la materia técnica correspondiente, esa invención no hubiese resultado obvia ni se hubiese derivado de manera evidente del estado de la técnica”. V.4. Lo probado en el proceso 1. Consta en los antecedentes administrativos que: - El 12 de febrero de 2003 la actora presentó ante la Dirección de Nuevas Creaciones de la SIC la solicitud de patente de invención, titulada “POLIMORFOS DE UN ANALOGO DE EPOTILONA”.17 - Efectuado el estudio de forma, la SIC requirió a la solicitante para que corrigiera aspectos relacionados con el capítulo reivindicatorio y descriptivo.18 - En respuesta, la peticionaria allegó escrito radicado el 28 de agosto de 2003, anexando los documentos solicitados19. - La Dirección de Nuevas Creaciones efectuó el examen de patentabilidad, mediante los conceptos técnicos 1250 de 20 de junio de 200820, 3555 de 6 de marzo de 200921, 4377 de 23 de diciembre de 201022 y 2140 de 22 de julio de 201123, en los que la SIC puso de presente las observaciones efectuadas por el examinador técnico 17 Cfr. cuaderno de antecedentes administrativos, folio 2. 18 Idem folio 91. 19 Idem folio 92. 20 Idem folio 128 a 134. 21 Idem folio 184 a 189. 22 Idem folio 218 a 223. 23 Idem folio 255 a 261. 27 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co y concedió a la peticionaria el plazo de sesenta (60) días para dar respuesta, lo cual fue atendido de manera oportuna por la actora. - Finalmente, el examinador técnico recomendó denegar el privilegio de patente solicitado para las reivindicaciones 1 a 13 por las siguientes razones24: Señaló que al momento de la presentación de la solicitud, se encontraron las siguientes anterioridades: Documento Titulo Fecha de Publicación D1 WO 99/42602 Fermentative preparation process for cytostatics and cristal forms thereof 26 de agosto de 1999 D2 WO 99/02514 Epothilone derivatives 21 de enero de 1999 Advirtió que D2 es el estado de la técnica más cercano a la reivindicación 1 de la invención solicitada, porque divulga el compuesto de ésta; y que la única diferencia con dicha anterioridad es que la solicitud presenta datos de la célula unitaria obtenida a partir del análisis cristalográfico de los rayos X, mientras que D2 no los presenta.

Sostuvo que existía sugerencia o motivación suficiente en D1 para resolver el problema técnico planteado, relacionado con formas cristalinas alternativas de epotilona, haciendo una recristalización en 24 Idem folio 282 a 289. 28 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co un solvente o mezclas de solventes habitualmente empleados para este tipo de proceso de purificación. En virtud de lo anterior, el Superintendente de Industria y Comercio expidió la Resolución núm. 79540 de 30 de diciembre de 2011, por medio de la cual decidió denegar el privilegio de patente para la invención titulada “POLIMORFOS DE UN ANÁLOGO DE EPOTILONA”.

Contra la anterior decisión la peticionaria no interpuso recurso de reposición. 2. Con la reforma de la demanda, la actora allegó un concepto técnico rendido por el químico JOSÉ ANTONIO HENAO MARTÍNEZ, de cual se destacan los siguientes aspectos25: “[…] 7. ¿La solicitud de patente Núm. 03.011.545 refiere a análogos de epotilona en general o a algún análogo en particular? Si refiere a un análogo en particular, por favor indique a que análogo refiere la solicitud y sus principales características.

Respuesta: La solicitud de patente núm. 03.011.545 hace referencia a un análogo en particular de epotilona, la ixabepilona. La característica principal de la ixabepilona y que la diferencia de las epotilonas, es el intercambio del átomo de oxigeno de las epotilonas por el grupo amino (NH) el cual lo hace análogo de epotilona (Estructuras mostradas en las Figuras 1a y 1b respectivamente, pregunta 4).

Tal como se mencionó en la pregunta 4, la técnica mas cercana a la presente invención que describe el documento D2, hace referencia a la obtención del análogo de epotilona (la ixabepilona) cuyo proceso finaliza con la obtención de la ixabepilona en forma de aceite incoloro. Es importante hacer énfasis que dicho documento no hace referencia a ninguna forma polimórfica cristalina del análogo de epotilona, la ixabepilona. 25 Idem folios 373 a 403. 29 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co En la descripción detallada de la invención de la presente solicitud de patente (03.011.545), se hace referencia a la solicitud de patente No. 09/528,526 presentada el 20 de marzo de 2000 en la cual se logra obtener la ixabepilona en forma amorfa a partir de una purificación cromatográfica del aceite incoloro.

Partiendo de la forma amorfa, la solicitud de patente 03.011.545 ha logrado obtener una mezcla de las formas cristalinas polimórficas A y B de la ixabepilona. Para el proceso de cristalización se utilizó el método de enfriamiento de la solución (5°C) utilizando una mezcla de solventes de acetato de etilo/diclorometano/trietilamina. Posteriormente, partiendo de la mezcla de las formas polimórficas A y B de la ixabepilona, se lograron obtener de forma pura las formas polimórficas A y B de la ixabepilona, las cuales fueron caracterizadas por difracción de Rayos-X de muestras policristalinas y espectroscopía Raman. 8.

¿Qué diferencias existen entre las epotilonas a las que refieren los documentos D1 y D2 y el análogo de epotilona al que refiere la solicitud de patente núm. 03.011.545? Respuesta: El documento D1 hace referencia a la obtención de las epotilonas A y B a partir de medios de cultivos utilizando microorganismos (Myxobacterias y Sorangium cellulosum), mientras que el documento D2 se refiere a la obtención tanto de epotilonas como de su análogo, la ixabepilona la cual difiere en la estructura de la epotilona en la sustitución de un oxígeno por un grupo amino (tal como se mostró en la pregunta 4).

Dicha sustitución hace que se trate de un compuesto diferente. En el documento D1 adicionalmente se describe un proceso para la separación de las epotilonas A y B y la obtención de las nuevas formas polimórficas cristalinas de la epotilona B (forma polimórfica A y forma polimórfica B), mientras que en el documento D2 únicamente se hace referencia a diferentes métodos de obtención de derivados de la epotilona y sus intermediarios, es decir, no describe procesos de formación de polimorfos.

Adicionalmente, en el documento D2 se hace referencia a la formación del análogo de la epotilona, la ixabepilona la cual se obtiene como un aceite incoloro. Se aclara que la ixabepilona no es obtenida bajo ninguna forma polimórfica cristalina. Por otro lado, la solicitud de patente número 03.011.454 hace referencia a la obtención y caracterización de nuevas formas polimórficas cristalinas A y B de la ixabepilona (análogo de la epotilona), las cuales son nuevas estructuras cristalinas que no han sido consideradas en los documentos previos.

(…) 11. ¿La biosostería es por si misma suficiente para hacer evidente la formación de cristales (polimorfos) en un compuesto? Respuesta: No, basándome en el caso que nos ocupa, la solicitud de patente núm. 03.011.545 (bioisóstero de la epotilona denominado ixabepilona): en el documento D2 se relacionan las condiciones experimentales para la obtención del bioisóstero de la epotilona, la ixabepilona, las cuales son particulares para este análogo de la 30 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co epotilona y completamente diferentes de las condiciones para obtener las formas polimórfica cristalinas A y B de la epotilona (descrito en D1).

Ahora, las condiciones experimentales, tipo de solventes y mezcla de ellos y las temperaturas utilizadas para obtener las formas polimórficas cristalinas A y B de la epotilona, según lo descrito en D1 son completamente diferentes de las condiciones experimentales incluyendo tipo de solventes y temperaturas para obtener la ixabepilona, según lo descrito en D2 (esquema 5, pagina 16 y ejemplo 3, página 48).

De igual manera, al comparar las condiciones experimentales, tipo de solventes y mezcla de ellos y las temperaturas utilizadas para obtener las formas polimórficas cristalinas A y B de la ixabepilona (solicitud de patente núm. 03.011.454), son completamente diferentes de las reportadas en el documento D1 para la obtención de las formas polimórficas cristalinas A y B de la epotilona.

En otras palabras, al revisar dichas condiciones, se puede concluir que las condiciones para la obtención de las formas polimórficas cristalinas A y B de la ixabepilona, son el producto de la experticia del investigador, quien con su experiencia logró determinar las condiciones experimentales particulares para cristalizar cada una de las formas porlimórficas y obtener en forma pura cada una de ellas; y de ninguna manera, la bioisostería ni el desarrollo de bioisosteros hace evidente la formación de polimorfos.

(…) 15. Con base en lo que exponen los documentos presentados en la solicitud de patente núm. 03.011.545: ¿Tales documentos mencionan ventajas técnicas proporcionadas por el cristal A? En caso afirmativo: ¿Qué ventajas menciona? Respuesta: La solicitud número 03.011.545 reporta dos polimorfos cristalinos del análogo de la epotilona, la ixabepilona, descritos como Forma A y Forma B. Particularmente, en la página 14 de la solicitud menciona que "Es adicionalmente evidente a partir de algunos datos, particularmente el calor de la solución, que la forma A es la más estable y consecuentemente, se prefiere la Forma A".

Esto significa que la Forma A tiene propiedades ventajosas sobre la Forma B. Las características que distinguen las dos formas polimórficas se presentan en la Tabla 2 del presente escrito (Tabla 3, página 14 de la solicitud de patente núm. 03.011.545) mostraron que la Forma A presenta menor solubilidad en agua y en solución acuosa de Polisorbato 80 al 3%.

De igual manera, la Forma A presenta mayor calor de solución que la Forma B, lo cual corrobora que la Forma A es más estable que la Forma B y, por consiguiente, la que se prefiere. Tabla 2. Comparación de las características físicas de las dos formas polimórficas (Forma A y Forma B) de la ixabepilona. Característica Forma A Forma B Solubilidad en Agua* 0,1254 0,1907 31 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Solubilidad en 3% Polisorbato 80 (acuoso)* 0,2511 0,5799 Calor de la Solución 20,6 kJ/mol 9.86 kJ/mol * El documento no presenta las unidades de solubilidad 16.

¿Es correcto afirmar que siempre todos los cristales (polimorfos) de una sustancia tendrán características fisicoquímicas que los hacen más aptos para aplicaciones farmacéuticas que las formas amorfas? Respuesta: No. Los compuestos con aplicaciones farmacéuticas pueden existir tanto en formas cristalinas como amorfas. Las formas amorfas son menos estables que las formas cristalinas y generalmente tienen solubilidades superiores a las formas cristalinas, esto implica que tengan diferencias en su biodisponibilidad.

A pesar de que muchas personas consideran que la mejor solución para evitar los problemas de estabilidad es sencillamente no usar los materiales amorfos, existe un gran interés en las formas amorfas, precisamente por su gran solubilidad y gran velocidad de disolución en comparación con sus correspondientes compuestos cristalinos. Un ejemplo práctico es el del antibiótico Novobiocin (Cathomycin), comercializado desde antes de 1967 el cual es producido en un medio nutriente, el Streptomyces spheroids y comercializado como Tabletas en su forma amorfa.

En diversos estudios se comprobó que la forma ácida amorfa biológicamente activa del novobiocin era metaestable en una suspensión acuosa, revirtiéndose al estar en almacenamiento hacia la forma cristalina más inactiva. Por estas razones, es necesario que la forma cristalina o amorfa que se desee incorporar como fármaco, cumpla con una serie de pruebas de laboratorio previas para evaluar que las propiedades fisicoquímicas y farmacológicas son las más adecuadas (higroscopicidad, compactación, entre otras) para establecer la biodisponibilidad, solubilidad y velocidad de disolución adecuada en el proceso farmacocinético ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo, Eliminación). 17.

¿Un nuevo polimorfo de un compuesto, obtenido mediante investigación en química, puede tener propiedades como, por ejemplo, una solubilidad muy inferior a la de la forma amorfa? Respuesta: Si. Por lo general, las formas cristalinas tienen solubilidades menores que las formas amorfas del mismo compuesto, en ciertos casos, dichas solubilidades pueden ser considerablemente inferiores en la forma cristalina que en la forma amorfa, en otros casos, incluso es posible que la forma amorfa sea menos soluble que la forma cristalina.

En la Tabla 3 se relacionan ejemplos comparativos de solubilidades acuosas de formas cristalinas y amorfas del mismo compuesto. 32 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 18.

Con base en su respuesta anterior ¿Sería esa solubilidad muy inferior factor suficiente para hacer de dicho polimorfo no apto para su aplicación como fármaco? Respuesta: No. La solubilidad es un factor importante en los procesos de formulación de fármacos, sin embargo, las formas amorfas son inestables (o metaestables) en comparación con las formas cristalinas.

Estas diferencias de estabilidad hacen que las formas cristalinas, aunque sean generalmente menos solubles, sean más utilizadas en la formulación de fármacos suministrados por vía parenteral. En la industria farmacéutica, es aconsejable trabajar con la forma polimórfica que sea termodinámicamente más estable. Sin embargo, puede ser justificable la elección de una forma metaestable o de una forma amorfa, con el fin de mejorar la biodisponibilidad de un producto.

La inestabilidad de la forma amorfa, puede provocar que en procesos como la compactación y el almacenaje del fármaco, dichas formas inestables sufran transformaciones a las formas cristalinas más estables, provocando cambios de biodisponibilidad del fármaco que conlleven a la posibilidad que no ejerza la acción farmacológica adecuada, hasta incluso, llegar a ser tóxico.

La baja solubilidad de una forma cristalina, puede ser mejorada con procesos de derivatización (formación de sales) o co-cristalización, sin que se vea afectada la estabilidad. 19. ¿Considera usted que para un químico medianamente versado en temas farmacéuticos son fácilmente deducibles o evidentes las propiedades fisicoquímicas de los polimorfos de un compuesto, a partir de las propiedades fisicoquímicas de las formas amorfas? Respuesta: No. Los sólidos amorfos exhiben propiedades únicas que están relacionadas con el estado desordenado de las moléculas; entre estas propiedades se pueden contar la solubilidad incrementada, tendencia a la cristalización, gran facilidad a reaccionar químicamente y gran disponibilidad para captar humedad (agua del ambiente).

De igual manera, los polimorfos de un compuesto, por su estado ordenado presentan propiedades que están caracterizadas por las interacciones entre las moléculas cuando llegar al estado sólido. La diferente naturaleza de las interacciones entre las moléculas en los polimorfos, hace que las propiedades fisicoquímicas de los polimorfos sean completamente diferentes a las propiedades fisicoquímicas de las formas amorfas (las fuerzas intermoleculares de los sólidos amorfos son muy débiles) y no existe argumentación alguna que pueda sustentar el hecho de poder deducir las propiedades fisicoquímicas de los polimorfos a partir de las propiedades conocidas de las formas amorfas.

Para ilustrar lo dicho con un ejemplo, se hará referencia a la más importante propiedad del estado amorfo, la temperatura de transición vítrea (temperatura en la cual el material aumenta su densidad, dureza y rigidez antes de fundir). Por las características descritas de esta propiedad, no hay ninguna propiedad del estado cristalino que pueda ser deducida.

Por el contrario, conociendo la 33 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co temperatura de transición vítrea, se puede estimar la temperatura a la cual se puede almacenar el medicamento para evitar que ocurra la cristalización del mismo o alguna otra transformación fisicoquímica. 20.

Si una sustancia se coloca en su forma amorfa y en una forma cristalina (polimorfo) bajo las mismas condiciones de almacenamiento y al cabo de 3 meses se examina y se encuentra que la forma amorfa se ha degradado un 10% y la forma cristalina (polimorfo) un 2%: ¿Podría usted concluir que se ha obtenido a través del polimorfo una sustancia más estable? Respuesta: Si, el hecho de que la sustancia amorfa se degrade un 10% y la forma polimórfica cristalina únicamente un 2%, indica que la estabilidad de la sustancia amorfa es bastante menor frente a la de la forma polimórfica cristalina.

Durante el proceso de degradación de la sustancia amorfa, esta se transforma hacia la forma cristalina más estable, liberando la cantidad de energía que tiene acumulada (llamada energía libre de Gibbs), y su cinética o velocidad de transformación es mayor que la velocidad de transformación de la forma polimórfica. Para el caso de la forma polimórfica cristalina que se degrada el 2%, lo que debió haber sucedido es que había una mezcla de dos polimorfos, por ejemplo, polimorfos I y II, siendo uno de los polimorfos más estable que el otro, y durante el proceso de almacenamiento, el polimorfo menos estable se convirtió en el más estable.

Lo de resaltar en este caso es que la cinética o velocidad de transformación entre una forma polimórfica menos estable y su correspondiente forma polimórfica más estable es bastante lenta comparada con la cinética de transformación de la forma amorfa. (…) 26. ¿Es correcto afirmar que en la solicitud de patente núm. 03.011.545 se demostró que los cristales A y B (polimorfos) son 5 veces más estables que la forma amorfa de la sustancia? Respuesta: Sí. En la respuesta a la Acción Oficial con número de oficio 16450, sección 3, páginas 7 a 9; en la Tabla 1 de la página 8 se presentan los resultados del estudio de estabilidad comparativa entre la forma cristalina y la forma amorfa del análogo de epotilona, en este caso la ixabepilona.

Como se puede observar en la Tabla mencionada, se pudo evidenciar que bajo las mismas condiciones de exposición, la forma cristalina presentó estabilidad 5 veces mayor que la forma amorfa en presencia de luz visible y ultravioleta, expuesta durante 2 semanas a una temperatura de 25°C. 27. ¿Es correcto afirmar que dicha conclusión contenida en la solicitud de patente núm. 03.011.545 se podría haber anticipado de manera evidente para el año 2003? Respuesta: No. De hecho, aún en la actualidad es completamente difícil y además irresponsable, anticiparse a emitir conclusiones sobre el comportamiento y estabilidad de un material sólido cristalino basado en supuestos de su estabilidad.

Lo general se conocía hacia el año 2003, y es que los materiales cristalinos son 34 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co termodinámicamente más estables que los amorfos, pero algo importante para tener en cuenta es que dos polimorfos de un mismo compuesto poseen estabilidades diferentes y por tal razón se comportan en forma muy diferente tanto física como químicamente.

Analizando la conclusión contenida en la página 14 solicitud de patente núm. 03.011.545, la cual fue emitida con base en el resultado de los estudios de solubilidad en agua, solubilidad en Polisorbato 80 al 3% en agua y del calor de solución, se puede apreciar que la forma polimórfica A de la ixabepilona es más estable que la forma polimórfica cristalina B de la ixabepilona; conclusión difícil de lograr si no se hubiese hecho los estudios de laboratorio reportados en la solicitud de patente núm. 03.011.545. 28.

De acuerdo con lo enseñado en los documentos D1 y D2 y el conocimiento sobre los polimorfos de las epotilonas en el año 2003: ¿Es correcto afirmar que era evidente predecir que existían polimorfos para la epotilona conocida como ixabepilona? Respuesta: No. Para el caso de la ocurrencia del polimorfismo, como bien se mencionó anteriormente (respuesta a la pregunta 12a), si bien desde el año 1965 McCrone (referencia al pie de página No. 7) ha manifestado que "todos los compuestos comunes (y los elementos) presentan polimorfismo" y citó muchos ejemplos de compuestos orgánicos e inorgánicos, hay que aclarar que algunos materiales muy comunes, tales como la sacarosa y el naftaleno, los cuales han sido cristalizados innumerables veces, al día de hoy no se ha reportado su primer polimorfo.

Por lo dicho anteriormente, existe la posibilidad de encontrar polimorfismo en cualquier compuesto, pero para el caso de la presente solicitud de patente núm. 03.011.545, al igual que para cualquier compuesto en particular, debe tenerse bien claro que las condiciones requeridas para preparar u obtener un polimorfo desconocido (caso de la ixabepilona, en que el antecedente D2, únicamente la produce en forma de aceite incoloro sin hacer posteriormente ningún ensayo de cristalización para la búsqueda de polimorfos), no se pueden lograr de una manera obvia ni se pueden deducir de los antecedentes.

Esto significa sencillamente, que el proceso de obtención de polimorfos desconocidos, tendrá éxito cuando el investigador, basado en su experticia logre obtener y controlar las condiciones que hagan reproducible la formación de nueva forma polimórfica cristalina. (…) 29. De acuerdo con lo enseñado en los documentos D1 y D2 y el conocimiento sobre los polimorfos de las epotilonas en el año 2003: ¿Es correcto afirmar que era evidente predecir las características fisicoquímicas de los polimorfos (cristales A y B) de la ixabepilona reivindicados la solicitud de patente núm. 03.011.545? Respuesta: No. Al igual que no se puede predecir ni deducir de una manera obvia las condiciones para la obtención de nuevos polimorfos, para el caso de las características o propiedades fisicoquímicas sucede lo mismo. 35 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Ya se ha dejado claro que dos polimorfos de un mismo compuesto presentan diferentes estabilidades tanto físicas como químicas, esto es, en términos de estabilidad, presentan diferentes estabilidades.

Las investigaciones en el área de los principios activos para uso farmacológico son de alto nivel y sus resultados deben lograrse en su mayor punto de confiabilidad y reproducibilidad. Por esta razón, es irresponsable el hecho de pensar en predecir las propiedades fisicoquímicas de cualquier polimorfo, basándose en resultados obtenidos de estudios previos, aún en polimorfos del mismo compuesto, más aún, si se trata de un compuesto para uso farmacológico.

Por esto, con el solo hecho de haber logrado con éxito obtener las dos nuevas formas polimórficas cristalinas A y B de la ixabepilona, no quiere decir que se tenga resuelto el problema, se tienen que realizar las pruebas de laboratorio confiables y necesarias, por parte de personal experto en las diferentes técnicas analíticas para determinar sus propiedades fisicoquímicas.

Estas son enseñadas en la solicitud de patente núm. 03.011.545, Tabla 3, página 14. […]”. (Resaltado fuera del texto original). 3.3. En respuesta a las conclusiones del concepto técnico transcrito, la Superintendencia expresó:26 Que “D1 menciona las epotilonas A y B y el compuesto objeto de la solicitud tiene el mismo grupo farmacofórico que el compuesto de D1 porque sus estructuras químicas son iguales y la diferencia es que en D1 hay O (oxígeno) y en esta solicitud hay N (nitrógeno), pero como entiende la persona versada, ambos compuestos tienen la misma actividad porque se acoplan a los mismos receptores y, por tanto, ambos son útiles para tratar tumores”; y que “D2 menciona expresamente el compuesto objeto de la solicitud”.

Qué “además de que D2 menciona expresamente el compuesto objeto de la solicitud de la página 48, ejemplo 3, este documento también da conocer a la persona versada el ejemplo 5 (páginas 51 y 52), mediante el cual se 26 En escrito visible a folios 435 a 447, allegado con la contestación de la reforma de la demanda. 36 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co produce un cristal de estos compuestos que es un sólido vidrioso y aunque este ejemplo de D2 no menciona que el cristal se haya identificado mediante patrón de difracción de celda unitaria, sí sugiere claramente a la persona versada que este tipo de compuestos es capaz de cristalizar”.

Que la estructura del cristal (polimorfo) reivindicado no tiene nivel inventivo, ya que esto solo se logra si la práctica rutinaria hubiese sido suficiente para encontrar un cristal (uno de los polimorfos) del compuesto conocido, lo cual no se verificó en la solicitud estudiada. Que la invención reivindicada no ofrece ventajas técnicas sobre las invenciones reveladas en los documentos D1 y D2, pues el hecho de que las epotilonas tengan un átomo diferente no es evidencia de que el proceso o el cristal sea más ventajoso.

Añadió que es evidente predecir que existen polimorfos para la epotilona conocida como ixabepilona, dado que en D2 se menciona expresamente el compuesto objeto de la solicitud y se enseña que esta epotilona tiene capacidad de formar cristales, además que D1 presenta los cristales de epotilonas y su proceso de obtención, lo cual mostrarían el camino para obtener el cristal reivindicado.

V.5. Los cargos de la demanda La demandante alegó que (i) la SUPERINTENDENCIA realizó una interpretación errónea de la invención, ya que ésta sí cumple con los 37 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co requisitos de patentabilidad por ser novedosa, tener nivel inventivo y aplicación industrial;

(ii) interpretó de manera equivocada la materia objeto de la solicitud, pues realizó un análisis errado de los elementos probatorios que condujeron al examinador a considerar que la invención carecía de nivel inventivo; y (iii) no cumplió con la obligación de conceder la patente, aun cuando ésta cumplía con los requisitos exigidos para ello.

Sobre el requisito del nivel inventivo y el estado de la técnica el Tribunal de Justicia, en la interpretación prejudicial rendida en el proceso, señaló que dicho requisito ofrece al examinador la posibilidad de determinar si con los conocimientos técnicos que existían al momento de la invención se hubiese podido llegar de manera evidente a la misma, o si el resultado hubiese sido obvio para un experto medio de la materia de que se trate.

Igualmente, mencionó que para satisfacer el requisito en mención se requiere más que la simple aplicación de los conocimientos técnicos en la materia, de manera que de conformidad con el estado de la técnica el invento “no sea consecuencia clara y directa de dicho estado, sino que signifique un avance o salto cualitativo en la elaboración de la regla técnica”.

En el caso sub lite, el objeto de la invención consistió en la necesidad de encontrar polimorfos análogos de la epotilona de formas A y B, que puedan ejercer efectos estabilizantes de microtúbulos y, consecuentemente, actividad citotóxica contra células que proliferan rápidamente. 38 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co En el examen de patentabilidad, la SIC encontró las siguientes anterioridades: No Documento Titulo Fecha de Publicación D1 WO 99/42602 Fermentative preparation process for cytostatics and cristal forms thereof 26 de agosto de 1999 D2 WO 99/02514 Epothilone derivatives 21 de enero de 1999 En criterio del examinador, estas anterioridades afectan el nivel inventivo de la invención por cuanto “D1 da a conocer los cristales del compuesto, D2 menciona expresamente el compuesto de la solicitud, en la página 48, ejemplo 3, además, el ejemplo 5 de D2 proporciona un cristal que es un sólido vidrioso, lo cual sugiere la solución al problema técnico, que consistía en la necesidad de formas cristalinas alternativas de epotilona, porque el documento D1 daba a conocer la posibilidad de obtener formas cristalinas de epotilona, por lo cual los cristales reivindicados en esta solicitud son obvios”.

Ahora, a juicio de la demandante, las anterioridades mencionadas no anulan el nivel inventivo de su solicitud, toda vez que al no tratarse de la misma sustancia de la solicitud D1 no puede ser considerado arte previo, así como tampoco lo sería D2 porque no enseña polimorfos ni propiedades de los cristales, temperatura, tiempos ni solventes para obtenerlo, como si lo hace la presente solicitud. 39 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Sobre el asunto debatido, el concepto técnico allegado con la reforma de la demanda señaló: “[…]El documento WO 99/42602 (D1) hace referencia a procesos de obtención de las epotilonas A y B, y en particular la epotilona B en un medio de cultivo con el propósito de producir estos compuestos a una escala tecnológica.

(…). El documento WO 99/02514 (D2) describe específicamente diferentes métodos de preparación derivados de la epotilona con sus intermediarios. Entre los derivados mencionados se encuentran tanto las epotilonas (mencionadas en el documento D1) como ixabepilona (compuesto relacionado en la solicitud de patente), la cual es un bioisóstero de las epotilonas debido a que en su estructura se realiza un intercambio de un oxígeno (O) por un grupo amino (NH) tal como se muestra en la figura 1.

(…) Basándome en el caso que nos ocupa, la solicitud de patente núm. 03.011.545 (bioisóstero de la epotilona denominado ixabepilona): en el documento D2 se relacionan las condiciones experimentales para la obtención del bioisóstero de la epotilona, la ixabepilona, las cuales son particulares para este análogo de la epotilona y completamente diferentes de las condiciones para obtener las formas polimórfica cristalinas A y B de la epotilona (descrito en D1).

Ahora, las condiciones experimentales, tipo de solventes y mezcla de ellos y las temperaturas utilizadas para obtener las formas polimórficas cristalinas A y B de la epotilona, según lo descrito en D1 son completamente diferentes de las condiciones experimentales incluyendo tipo de solventes y temperaturas para obtener la ixabepilona, según lo descrito en D2.

De igual manera, al comparar las condiciones experimentales, tipo de solventes y mezcla de ellos y las temperaturas utilizadas para obtener las formas polimórficas cristalinas A y B de la ixabepilona (solicitud de patente núm. 03.011.454), son completamente diferentes de las reportadas en el documento D1 para la obtención de las formas polimórficas cristalinas A y B de la epotilona.

En otras palabras, al revisar dichas condiciones, se puede concluir que las condiciones para la obtención de las formas polimórficas cristalinas A y B de la ixabepilona son el producto de la experticia del investigador, quien con su experiencia logró determinar las condiciones experimentales particulares para cristalizar cada una de las formas porlimórficas y obtener en forma pura cada una de ellas; y de ninguna manera, la bioisostería ni el desarrollo de bioisósteros hace evidente la formación de polimorfos (…). […]”.

(Negrillas fuera de texto). 40 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Frente a ello, la SIC, en el traslado del concepto técnico en comento, mencionó: “[…] El documento D1 menciona las epotilonas A y B. El compuesto objeto de la solicitud tiene el mismo grupo farmacofórico que el compuesto de D1, porque sus estructuras químicas son iguales y la diferencia es que en D1 hay O (oxígeno) y en esta solicitud hay N (nitrógeno), pero como entiende la persona versada, ambos compuestos tienen la misma actividad porque se acoplan a los mismos receptores y, por tanto, ambos son útiles para tratar tumores.

(…) Adicionalmente, D2 da a conocer expresamente el compuesto objeto de la solicitud en la página 48, ejemplo 3, y da a conocer a la persona versada el ejemplo 5, mediante el cual se proporciona un cristal de estos compuestos, que es un sólido vidrioso, por lo tanto, sí hace referencia a cristales de estos compuestos […]”. De acuerdo con lo estimado por la SIC en los diferentes conceptos técnicos que obran en los antecedentes administrativos, así como lo argüido en esta instancia, para un técnico medio sí era evidente predecir las características fisicoquímicas de los polimorfos cristales A y B de la ixabepilona reivindicados en la solicitud, dado que D2 menciona expresamente el compuesto objeto de la solicitud mediante el cual se proporciona un cristal de estos compuestos y D1 enseña los procesos normales de cristalización, por lo que no hay evidencia de que el cristal reivindicado proporcione algún efecto inesperado en relación con el estado de la técnica.

Por su parte, la demandante asevera que la comparación del porcentaje de impurezas que se muestra en la tabla 1 de la solicitud no es una “recristalización” que busca “purificar las formas amorfas de los compuestos”, como equivocadamente lo señaló la SIC en el 41 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co acto acusado, sino que lo que evidencia es que la estabilidad del polimorfo es cinco veces mayor que la de la forma amorfa, por lo que sí se habría demostrado el nivel inventivo.

Frente a ello, la SIC argumentó: “[…] El hecho de que la forma A se considere más estable porque es menos soluble en agua y porque tiene mayor calor de solución que la forma B y por tal razón sea la preferida por el formulador, no la hace superior a las formas previamente reveladas en D1 y D2; por lo tanto, los resultados de esta comparación entre las dos formas contenidas en la solicitud no son evidencia relevante de que se haya logrado algún efecto técnico sorprendente para la persona versada que haya sido causado ni pueda ser directamente atribuido a la estructura interna de los cristales de esta solicitud.

(…) La tabla 1 de la respuesta al oficio número 16450 presenta no que el cristal tenga 5 veces más estabilidad que el amorfo, sino que tiene un contenido 5 veces menor de impurezas que el amorfo, lo cual no es sorprendente para la persona versada, porque el cristal es el mismo compuesto que, habiendo sido el amorfo fue recristalizado (…) de manera que «el porcentaje de impurezas» es en realidad el porcentaje de compuesto cristalino que se formó a partir del amorfo inicial, lo cual no es evidencia de la superioridad del cristal reivindicado frente a los cristales que se habían dado a conocer en el estado de la técnica […]”.

(Negrillas fuera del texto original). Precisado lo anterior, sea lo primero advertir que, como lo ha sostenido la Sala en otras oportunidades, si bien nada impide que se alcance la regla técnica propuesta utilizando procedimientos o métodos comunes o ya conocidos en el área técnica correspondiente, la invención tampoco debe constituir el resultado de derivaciones evidentes o elementales de lo ya existente para un experto medio 42 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co en esa materia técnica27.

En ese sentido, la determinación del nivel inventivo de las creaciones resultantes de la combinación o mezcla de métodos, elementos o medios ya conocidos, comporta la comprobación del carácter inesperado y sorpresivo del resultado obtenido, que necesariamente debe representar un adelanto o un avance frente a los demás resultados alcanzados o conocidos hasta ese momento.

Es por esta razón que para que la presente invención cumpliera el requisito de nivel inventivo era necesario que, en comparación con el estado del arte, representara un avance o salto cualitativo en la elaboración de la regla técnica. De ahí que no pueda ser de recibo la afirmación de la actora según la cual el análisis del examinador fue equivocado porque para resolver el problema técnico concluyó que no hay evidencia de que el cristal reivindicado proporcione algún efecto inesperado, en tanto que el objeto de invención no fue ese, sino el de proveer polimorfos.

En efecto, la afirmación de la demandante en dicho sentido deja de lado la necesidad de demostrar el efecto sorprendente e inesperado respecto del estado de la técnica cuando el interesado se enfrenta al problema técnico de obtener una forma física adicional de un compuesto conocido o de modificar un polimorfo conocido para lograr un polimorfo con propiedades diferentes o mejoradas. 27 Consejo de Estado, Sala de lo Contencioso Administrativo, Sección Primera, sentencia de 25 de abril de 20198, número único de radicación 11001-03-24-000-2009-00288-00, CP.

Oswaldo Giraldo López. 43 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Aunado a lo anterior, según lo señalado por la demandada, considerando que el compuesto cristalizado en esta solicitud es conocido en D2, estaba al alcance de la persona versada, mediante una rutina de estudios de preformulación, determinar si el compuesto conocido es propenso al polimorfismo, lo que permite evidenciar que las condiciones experimentales aducidas por la interesada para obtener el nuevo cristal se lograron a partir de los ensayos de rutina y, por tanto, su invención no goza de nivel inventivo.

En síntesis, para la Sala, las conclusiones del concepto técnico aportado por la actora no logran desvirtuar las razones que condujeron al examinador a concluir que la presente solicitud carece de nivel inventivo, dado que en comparación con el estado del arte, D2 menciona expresamente el compuesto objeto de invención y describe un cristal del mismo compuesto que es un sólido vidrioso;

D1 enseña los procesos normales de cristalización de este mismo tipo de compuestos; además, no hay evidencia de que el cristal reivindicado proporcione algún efecto inesperado, y el menor contenido de impurezas alegado por la demandante no puede tenerse como una mayor estabilidad del compuesto, sino como el resultado esperado del compuesto recristalizado que es un método rutinario de purificación, lo que lo hace obvio para un técnico medio en la materia. 44 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Conclusión De conformidad con los argumentos expuestos, para la Sala no se desvirtuó la presunción de legalidad del acto acusado, razón por la cual se denegarán las pretensiones de la demanda, como en efecto se dispondrá en la parte resolutiva de la presente providencia. Condena en costas Sobre la condena en costas prevista en el artículo 171 del CCA, esta Sala considera, atendiendo la conducta asumida por las partes, que no se configuran los presupuestos previstos en la norma, por lo que no condenará en costas a la parte demandada.

En mérito de lo expuesto, el Consejo de Estado, Sala de lo Contencioso Administrativo, Sección Primera, Administrando Justicia en nombre de la República y por autoridad de la Ley, F A L L A:

PRIMERO: DENEGAR las pretensiones de la demanda.

SEGUNDO: REMITIR copia de la presente providencia al Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina, de conformidad con lo previsto en el artículo 128 de la Decisión 500 de la Comisión de la Comunidad Andina. 45 Número único de radicación 11001 03 24 000 2012 00193 00 Actora: R-PHARM US OPERATING LLC Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co TERCERO: PUBLICAR la sentencia en la Gaceta para la Propiedad Industrial.

CUARTO: NO CONDENAR en costas a la parte demandante, por las razones expuestas en la parte motiva de esta providencia. CÓPIESE,

NOTIFÍQUESE Y CÚMPLASE Se deja constancia de que la anterior providencia fue leída, discutida y aprobada por la Sala en la sesión del día 21 de octubre de 2022. ROBERTO AUGUSTO SERRATO VALDÉS OSWALDO GIRALDO LÓPEZ Presidente NUBIA MARGOTH PEÑA GARZÓN HERNANDO SÁNCHEZ SÁNCHEZ CONSTANCIA: La presente providencia fue firmada electrónicamente por los integrantes de la Sección Primera en la sede electrónica para la gestión judicial SAMAI.

En consecuencia, se garantiza la autenticidad, integridad, conservación y posterior consulta, de conformidad con la ley.