CONSEJO DE ESTADO SALA DE LO CONTENCIOSO ADMINISTRATIVO SECCIÓN PRIMERA Bogotá, D.C., doce (12) de febrero de dos mil veintiséis (2026) CONSEJERA PONENTE: NUBIA MARGOTH PEÑA GARZÓN Número único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Referencia: Medio de control de nulidad y restablecimiento del derecho Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA.

TESIS: LA INVENCIÓN TITULADA “PREPARACIÓN ESTABLE QUE CONTIENE ANTICUERPOS, QUE COMPRENDE ARGININA Y METIONINA” RESULTA OBVIA PARA UNA PERSONA MEDIANAMENTE VERSADA EN EL TEMA A PARTIR DEL ESTADO DE LA TÉCNICA PREEXISTENTE, CARECIENDO DE NIVEL INVENTIVO. SENTENCIA DE ÚNICA INSTANCIA La Sala decide, en única instancia, la demanda promovida por las sociedades F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA., mediante apoderado y en ejercicio del medio de control de nulidad y restablecimiento del derecho, prevista en el artículo 138 del CPACA, tendiente a obtener las siguientes declaraciones: 1ª.

La nulidad de las resoluciones núms. 86140 de 26 de diciembre de 2013, “Por la cual se deniega una patente de invención”; y 28763 de 29 de mayo de 2015, “Por la cual se resuelve un recurso de reposición”, expedidas por el Superintendente de Industria y Comercio. 2 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 2ª Que, como consecuencia de la anterior decisión, se ordene a la SUPERINTENDENCIA DE INDUSTRIA Y COMERCIO1 conceder el privilegio de patente a la invención titulada “PREPARACIÓN ESTABLE QUE CONTIENE ANTICUERPOS, QUE COMPRENDE ARGININA Y METIONINA”. 3ª.

Que se ordene la publicación de la sentencia en la Gaceta de la Propiedad Industrial de la SIC. I.- FUNDAMENTOS DE HECHO Y DE DERECHO I.1. La parte actora en la demanda señaló como hechos relevantes, en síntesis, los siguientes: 1°: Que el 27 de julio de 2010, solicitó el otorgamiento de una patente de invención titulada: “PREPARACIÓN DE SOLUCIÓN QUE CONTIENE ANTICUERPOS EN UNA ALTA CONCENTRACIÓN”.

Durante el trámite administrativo, la invención fue posteriormente titulada “PREPARACIÓN ESTABLE QUE CONTIENE ANTICUERPOS, QUE COMPRENDE ARGININA Y METIONINA”. 2°: Agregó que, publicada la solicitud en la Gaceta de la Propiedad Industrial, las sociedades TECNOQUÍMICAS S.A. y LABORATORIOS SYNTHESIS S.A.S. presentaron oposición. 1 En adelante SIC. 3 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 3°: Que el director de Nuevas Creaciones de la SIC, mediante oficio núm. 13256 de 30 de julio de 2013, como consecuencia del primer examen de fondo, le informó que la creación se encontraba afectada, por cuanto no cumplía con los requisitos de novedad y nivel inventivo y, además, efectúo objeciones con respecto a las reivindicaciones. 4º: Manifestó que el 4 de diciembre de 2013, atendiendo las observaciones efectuadas, respondieron el requerimiento de la SIC y anexó un nuevo capítulo reivindicatorio. 5º: Expresó que mediante la Resolución núm. 86140 de 26 de diciembre de 2013, expedida por el Superintendente de Industria y Comercio, fue negado el privilegio de patente; inconforme con la citada decisión, interpuso recurso de reposición, el cual fue resuelto de manera confirmatoria a través de la Resolución núm. 28763 de 29 de mayo de 2015, emanada del citado funcionario.

I.2. Fundamentó, en síntesis, los cargos de violación, así: Que la SIC al expedir las resoluciones acusadas vulneró los artículos 14 y 18 de la Decisión 486 de 14 de septiembre de 2000, de la Comisión de la Comunidad Andina, en adelante Decisión 486, al negar la solicitud de patente con un análisis de nivel inventivo, que desconoce las diferencias sustanciales entre D1 y D2 frente a la invención solicitada, por cuanto consideró que el efecto técnico obtenido en cuanto a la disminución de dimerización del anticuerpo, 4 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co al combinar arginina y metionina, no corresponde a un efecto técnico nuevo.

Adujo que la SIC no presentó argumentos sólidos que demuestren que una persona del oficio normalmente versada en la materia se hubiera visto motivada a incorporar metionina para incrementar la estabilidad de la formulación líquida de anti-IL6R, divulgada en D1 disminuyendo la agregación del anticuerpo. Afirmó que D2 señala un conjunto de aminoácidos no polares o básicos, entre los que se encuentran histidina, arginina, lisina, ornitina, isoleucina, valina, metionina, glicina y prolina para evitar la agregación. De la anterior lista, D2 revela resultados obtenidos de inhibición de la formación de agregados, a partir de los cuales una persona normalmente versada en la materia elegiría glicina o prolina, dado que son los que presentaron menores porcentajes de agregación bajo las condiciones experimentales evaluadas.

Expresó que en ningún momento D2 llevaría a la persona versada en la materia a seleccionar metionina como agente estabilizante, al no demostrar que el mismo tiene efectos superiores que los demás aminoácidos listados. Además, D2 no sugiere el uso de la combinación específica de arginina y metionina para estabilizar el anticuerpo. 5 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Indicó que, del mismo modo, ninguno de los documentos citados describe efectos conseguidos por la adición de ambos "arginina" y "metionina" para la estabilización de moléculas de anticuerpos durante el almacenamiento prolongado en una formulación líquida.

Alegó que la solicitud de invención incluye la adición de un aminoácido no polar como estabilizante. En D1 y D2 no se enseña o sugiere que un aminoácido aromático no polar pueda actuar como agente estabilizante y, por tanto, de acuerdo con los resultados mostrados en la solicitud, la adición de triptófano proporciona un efecto técnico sorprendente o inesperado.

Advirtió que es importante aclarar que en este caso la SIC no proporcionó ninguna explicación válida de por qué considera que la adición de triptófano no mantendría el mismo efecto de la invención de la reivindicación 1, sino que afirmó lo anterior basado en una suposición. Manifestó que la invención solicitada se refiere al desarrollo de una formulación líquida que contiene una alta concentración de anticuerpo, que es un anticuerpo completo, y, opcionalmente, es humanizado o anticuerpo humano, o un anticuerpo anti-receptor de IL-6 humanizado, el cual es adecuado para administración subcutánea a un paciente humano. 6 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Anotó que, en contraste, ninguna de las referencias citadas se refiere a cómo estabilizar dicho anticuerpo completo a alta concentración, como se reivindica en la solicitud de invención. Explicó que, dado que el rango de concentración del anticuerpo se limita a 100 a 300 mg/ml, un efecto ventajoso de la invención es especialmente notable con una formulación líquida que contiene el anticuerpo en una concentración tan elevada.

Sostuvo que es evidente que la SIC no tuvo en cuenta en su análisis la alta concentración del anticuerpo (100 a 300 mg /ml) y que la formulación reivindicada también ha de ser adecuada para su administración subcutánea. II.- CONTESTACIÓN DE LA DEMANDA II.1.- La SIC se opuso a la prosperidad de las pretensiones de la demanda, para lo cual adujo que la negación de la solicitud de invención estuvo fundamentada en debida forma por el estado de la técnica, -los documentos D1 y D2-, con lo cual se demostró que los conocimientos previos eran suficientes para obtener de forma obvia y sin un salto cualitativo de la regla técnica, la formulación líquida con alta concentración de anticuerpo, de la materia reivindicada.

Señaló que no hay pruebas que permitan corroborar que la información existente en el estado de la técnica no es suficiente para que una persona versada en la materia llegara a realizar la 7 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co formulación líquida con alta concentración de anticuerpo (anticuerpo humano, o un anticuerpo anti-receptor de IL-6 humanizado), frente a aquélla revelada en el arte previo, en este caso verificable con base en D1 y D2.

De manera que no hay evidencia experimental en la solicitud que hubiera permitido a la Oficina comprobar la existencia de un salto cualitativo en la regla técnica y, por ello, no hay nivel inventivo. Precisó que la solicitud no contiene evidencia de que los componentes seleccionados proporcionen efectos técnicos superiores o inesperados para la persona normalmente versada en la materia.

Indicó que el objeto de la solicitud carece de nivel inventivo, porque surge obviamente del estado de la técnica y lo evidencian las pruebas documentales D1 y D2, cuyas revelaciones específicas permiten al técnico de nivel medio llevar a cabo la invención propuesta. Que se demostró que el efecto observado era previsible, de conformidad con las enseñanzas de los documentos D1 y D2, razón por la cual se concluyó que la materia reclamada era nueva pero que carecía de nivel inventivo, de manera que se procedió a denegar la patente solicitada.

Explicó que la totalidad de las características técnicas esenciales de la materia reclamada en la reivindicación independiente 1, del capítulo reivindicatorio allegado mediante escrito radicado bajo núm. 10- 8 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co 091445-00022-0000, están anticipadas de manera explícita por los documentos D1 y D2, citados en el examen de patentabilidad de la solicitud.

Aclaró que las únicas diferencias ciertas entre la materia reclamada y aquella divulgada en el documento D1 corresponden a que el documento D1 no revela o sugiere la presencia del aminoácido metionina en la formulación, así como tampoco divulga que la concentración del anticuerpo se encuentra entre 100 a 300mg/ml, diferencias que ya habían sido reconocidas y tenidas en cuenta durante el examen de patentabilidad de la invención. Advirtió que dado que el documento D2 revela la utilidad de la L- metionina en la estabilización de formulaciones de inmunoglobulinas al disminuir el porcentaje de agregados, dímeros, monómeros y fragmentos, y que este efecto se ve acentuado conforme se incrementa el pH de la formulación, alcanzando su máximo a un pH de 6.8 (Págs. 9 y 10, tabla 2), la Dirección de Nuevas Creaciones concluyó que los resultados experimentales del documento D2 motivarían de manera clara y específica a una persona del oficio normalmente versada en la materia a incorporar a la L-metionina con la razonable expectativa de incrementar la estabilidad de la formulación líquida divulgada en el documento D1.

Adujo que la persona del oficio normalmente versada en la materia estaría motivada a seleccionar como agente estabilizante a la L- 9 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co metionina frente a la L-prolina, toda vez que el pH óptimo de la formulación de la solicitud fue definido entre 6 y 7, es decir, la L- metionina alcanza valores equiparables con los de la L-prolina, pero presenta la tendencia de mejorar su capacidad de estabilización si el pH de la composición resultante se incrementa hasta 7, mientras que en este rango de pH el aminoácido L-prolina, aunque presenta mejores resultados a pHs 6.8 o menores, su tendencia es disminuir su capacidad estabilizante a pH superior a 6.8.

Manifestó que, durante el trámite administrativo de la solicitud, específicamente, en el primer oficio, se objetó la falta de sustento en la descripción de modalidades de formulaciones que presentaran triptófano añadido. Además, se señaló que la adición de triptófano no proporciona un efecto técnico sorprendente o inesperado. Sostuvo que el hecho de que la formulación sea adecuada para la administración subcutánea resulta irrelevante, puesto que el objeto de la reclamación es la composición farmacéutica y la vía de administración no corresponde con una característica técnica esencial de la materia reclamada, es decir, que este argumento resulta carente de fundamento técnico.

Afirmó respecto al argumento de la concentración elevada de anticuerpo, que el documento D2 enseña una formulación líquida que comprende altas concentraciones de un anticuerpo, específicamente, en el rango de 50 a 250mg/mL (Pág. 2, Párr. [0015]), tal como en la 10 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co solicitud de invención incorpora un agente estabilizante seleccionado de uno o más AA no polares y/o básicos (Pág. 1, Párr. [0001]), por ejemplo arginina (Pág. 1, Párr. [0008]) y metionina en una concentración entre 200 y 400mM (Pág. 1, Párr.

(00081). Concluyó que realizó en debida forma el examen de patentabilidad, revisando todos los requisitos establecidos en la norma y determinó en cumplimiento de lo ordenado por la Decisión 486, que la solicitud carecía de nivel inventivo y, por tanto, no podía otorgársele el privilegio de patente. II.2.- Las sociedades TECNOQUÍMICAS S.A. y LABOATORIOS SYNTHESIS S.A.S., terceros con interés directo en las resultas del proceso, pese a ser notificados en debida forma2, guardaron silencio.

III.- TRÁMITE DE LA ACCIÓN De conformidad con lo ordenado por el artículo 180 de la Ley 1437 de 20113, el 26 de septiembre de 2022 se llevó a cabo la Audiencia Inicial, a la cual asistieron las sociedades F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA, en su calidad de actoras, así como la SIC, obrando como entidad demandada, el tercero con interés directo en las resultas del proceso TECNOQUIMICAS S.A. y el Agente del Ministerio Público. 2 Índice 60 del expediente digital. 3 En adelante CPACA. 11 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co En la audiencia se hizo un recuento de las actuaciones procesales surtidas, en el que se expuso que la demanda se admitió en ejercicio del medio de control de nulidad y restablecimiento del derecho, de conformidad con lo previsto en el artículo 138 del CPACA; enseguida se procedió al saneamiento del proceso, sobre el cual las partes intervinientes no observaron ningún vicio que pudiera acarrear nulidad procesal, por lo que el Despacho sustanciador declaró debidamente saneados los vicios de nulidad relativa de que pudiere adolecer el proceso.

Habida cuenta que no se propusieron excepciones previas por la parte demandada, no se adoptó decisión al respecto. Acto seguido se procedió a la fijación del litigio, en los siguientes términos: Que el objeto del presente litigio consiste en determinar si las resoluciones núms. 86140 de 26 de diciembre de 2013, “Por la cual se deniega una patente de invención”; y 28763 de 29 de mayo de 2015, “Por la cual se resuelve un recurso de reposición”, vulneran o no lo establecido en los artículos 14 y 18 de la Decisión 486.

Las partes manifestaron no tener objeción a la fijación del litigio en los términos expuestos. 12 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co El Despacho sustanciador dispuso tener como pruebas, en cuanto fueren conducentes y por el valor que en derecho les corresponda, los documentos aportados por la parte actora y por la entidad demandada.

Se señaló que una vez finalizada la audiencia se suspendería el proceso para efectos de elaborar y remitir vía electrónica, por la Secretaría de la Sección Primera, la solicitud de interpretación prejudicial. Finalmente, las partes manifestaron no encontrar irregularidad alguna en la audiencia que pudiere viciar de nulidad las actuaciones surtidas.

Teniendo en cuenta lo anterior, se declaró saneado el proceso hasta ese momento. IV. ALEGATOS DE CONCLUSIÓN IV.1.- La SIC insistió en denegar las pretensiones de la demanda, para lo cual reiteró los argumentos formulados en su escrito de contestación, en el sentido de que la invención cuestionada se deriva del estado de la técnica y no representa un efecto técnico sorprendente o nuevo, razón por la cual carece de nivel inventivo y, por lo tanto, no cumple uno de los requisitos esenciales previstos en la Decisión 486 para poder otorgarle el privilegio de patente. 13 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Alegó que en el presente proceso quedó demostrado que el efecto de la adición positivo de la metionina en la estabilidad de las formulaciones de anticuerpo en alta concentración (entre 50 a 250mg/ml) estaba explícitamente anticipado por las enseñanzas del documento complementario D2, específicamente, en su tabla 2, en donde se verifica la disminución de los agregados del anticuerpo desde 37,66 hasta 2.96% (producto de degradación e inactivo de un anticuerpo) junto con un incremento de los monómeros del mismo desde el 55,41 hasta 79,79% (forma activa del anticuerpo), cuando se adiciona metionina y se incrementa el pH de la formulación desde 4,2 hasta 6,8.

Precisó que el efecto técnico asociable a la adición de metionina a las composiciones de un anticuerpo junto con el aminoácido arginina es obvio a la luz de las enseñanzas en conjunto de los documentos D1 y D2. Por lo que la solicitud no cumple con el requisito de nivel inventivo. IV.2.- La actora reiteró los argumentos de la demanda y solicitó acceder a las pretensiones.

Para el efecto, insistió que la invención cuestionada sí tiene altura inventiva; y que las enseñanzas de D1 y D2 no pueden llevar a la persona versada en la materia a suponer que una formulación específicamente con metionina y arginina sería deseable para mejorar la estabilidad de un anticuerpo en alta concentración. 14 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Indicó que el perito JOSÉ MANUEL LOZANO explicó de forma contundente cómo la formulación reclamada no puede ser considerada como una derivación obvia del arte previo citado, máxime cuando el mismo no divulga todas y cada una de las características esenciales de la señalada formulación solicitad, ni sugieren una combinación específica de arginina con metionina para que produzca un efecto mejorado en una composición farmacéutica en estado líquido.

Adujo que las pruebas comprueban plenamente que: a) Los documentos citados ni por sí mismos, ni en su combinación se refieren a todas y cada una de las características de la formulación reclamada, esto es, a una formulación líquida estable que contiene anticuerpos en una cantidad de 100 a 300 mg/mL, que comprende de 100 a 300 mM de arginina y de 10 a 50 mM de metionina, en donde el anticuerpo es un anticuerpo completo. b) D1 se refiere a los aminoácidos arginina y/o cisteína como posibles estabilizantes, lo que, a lo sumo, podría sugerirle a la persona versada en la materia la utilidad de incluir cualquiera de estos dos aminoácidos en una formulación líquida para buscar la estabilidad del anticuerpo, o de otros estructuralmente relacionados.

Sin embargo, D1 solo ejemplifica formulaciones con arginina como único estabilizante, lo que hace que no sea evidente buscar la combinación con otro aminoácido. 15 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co c) D2 no subsana las deficiencias de D1 para obtener la invención porque, si bien este documento sí menciona a la metionina entre otros posibles aminoácidos estabilizantes, emplea como aminoácido preferido la prolina en formulaciones en estados líquido y sólido. d) D2 alejaría a una persona versada en la materia de combinar la arginina en la formulación de D1 con la metionina, mencionada de D2, y en su lugar sugeriría la inclusión de prolina o de cualquiera de sus análogos en la composición de D1. e) La combinación de D1 y D2 no podría de ninguna manera llevar a la formulación de la solicitud denegada, ya que, primero, ninguno de dichos documentos sugiere o ejemplifica una combinación de aminoácidos para estabilizar una formulación líquida altamente concentrada de anticuerpo; segundo, D1 se refiere a composiciones cuyo límite superior de concentración de principio activo corresponde al límite inferior de concentración de anticuerpo de la solicitud denegada; tercero, D2 claramente enseña que es preferible emplear prolina como aminoácido estabilizante que cualquier otro; y cuarto, ni D1 ni D2 sugieren que la combinación específica de arginina con metionina produciría un efecto mejorado en la inhibición de tanto la dimerización como la desamidación de los anticuerpos en una composición farmacéutica en estado líquido. 16 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co f) El efecto técnico proporcionado por la formulación denegada está plenamente demostrado en los datos experimentales proporcionados durante el trámite administrativo, aun cuando no se especifique un anticuerpo en particular en la reivindicación 1. g) La SIC tomó partes aisladas de las enseñanzas de D2, sacándolas completamente de contexto, para justificar su argumento de que una persona versada en la materia buscaría combinar metionina con arginina, desconociendo completamente las enseñanzas de dicho documento como un todo. h) El combinar las enseñanzas de D1 con D2 conduciría a una composición totalmente distinta a la reclamada, una en la cual la arginina se combinaría con prolina o incluso se reemplazaría por esta. i) La SIC negó la solicitud de patente al realizar un análisis en retrospectiva, o “hindsight” del arte previo citado, extrayendo elementos específicos de cada documento e ignorando tanto las enseñanzas de dichos documentos como un todo, como el hecho de que no todas las características de la formulación reclamada en la solicitud denegada están reveladas o sugeridas por los documentos citados.

IV.3.- En esta etapa procesal el Agente del Ministerio Público guardó silencio. 17 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co V.- INTERPRETACIÓN PREJUDICIAL Mediante providencia de 15 de junio de 2023, se ordenó dar aplicación a la doctrina interpretativa del acto aclarado en los siguientes términos: “[…]

PRIMERO: DAR aplicación a la doctrina del acto aclarado en lo relacionado con la solicitud de interpretación prejudicial al Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina, de conformidad con lo expuesto en la parte motiva de la presente providencia.

SEGUNDO: Con el fin de efectuar el análisis de las normas comunitarias que se requieren, se utilizarán para ello las interpretaciones prejudiciales 430-IP-20194, 435-IP-20195 y 475-IP-20226.

TERCERO: En firme el presente proveído, regrese el expediente al Despacho para continuar el trámite pertinente […]”. VI.-CONSIDERACIONES DE LA SALA La SIC, mediante las resoluciones núms. 86140 de 26 de diciembre de 2013 y 28763 de 29 de mayo de 2015, denegó el privilegio de patente a la invención titulada “PREPARACIÓN ESTABLE QUE CONTIENE ANTICUERPOS, QUE COMPRENDE ARGININA Y METIONINA”.

Sobre el particular, la actora adujo que la invención solicitada sí tiene nivel inventivo, razón por la que no puede ser considerada como derivada de manera evidente del estado de la técnica ni resultar obvia para una persona del oficio versada en la materia. 4 Publicada en la Gaceta Oficial del Acuerdo de Cartagena núm. 4158 de 27 de enero de 2021. 5 Publicada en la Gaceta Oficial del Acuerdo de Cartagena núm. 4099 de 20 de octubre de 2020. 6 Publicada en la Gaceta Oficial del Acuerdo de Cartagena núm. 5155 de 12 de abril de 2023. 18 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Afirmó que la SIC desconoció las diferencias sustanciales entre D1 y D2 frente a la invención solicitada, por cuanto consideró que el efecto técnico obtenido en cuanto a la disminución de dimerización del anticuerpo, al combinar arginina y metionina, no corresponde a un efecto técnico nuevo.

Ello, dado que ninguno de los documentos citados describe efectos conseguidos por la adición de ambos “arginina” y “metionina” para la estabilización de moléculas de anticuerpos durante el almacenamiento prolongado en una formulación líquida. Por su parte, la SIC sostuvo que el objeto de la solicitud carece de nivel inventivo, porque surge obviamente del estado de la técnica y lo evidencian las pruebas documentales D1 y D2, cuyas revelaciones específicas permiten al técnico de nivel medio llevar a cabo la invención propuesta.

Alegó que no hay pruebas que permitan corroborar que la información existente en el estado de la técnica no es suficiente para que una persona versada en la materia llegara a realizar la formulación líquida con alta concentración de anticuerpo (anticuerpo humano, o un anticuerpo anti-receptor de IL-6 humanizado), frente a aquélla revelada en el arte previo, en este caso verificable con base en D1 y D2.

De manera, que no hay evidencia experimental en la solicitud que hubiera permitido a la Oficina comprobar la existencia 19 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co de un salto cualitativo en la regla técnica y, por ello, no hay nivel inventivo.

VI.-1. Problema jurídico Teniendo en cuenta lo anterior, el asunto por dilucidar se centra en establecer la legalidad de las resoluciones núms. 86140 de 26 de diciembre de 2013 y 28763 de 29 de mayo de 2015, por medio de las cuales la SUPERINTENDENCIA DE INDUSTRIA Y COMERCIO denegó el privilegio de patente de invención a la creación titulada “PREPARACIÓN ESTABLE QUE CONTIENE ANTICUERPOS, QUE COMPRENDE ARGININA Y METIONINA” y si éstas vulneran o no lo previsto en los artículos 14 y 18 de la Decisión 486.

Adicionalmente, la Sala deberá determinar, si para el 27 de diciembre de 2007, que corresponde a la fecha en la cual se invocó la prioridad y para un experto medio en química farmacéutica, si la mencionada solicitud se derivaba manera evidente de las divulgaciones previas contenidas en los documentos: a) D1: US 2003180287, documento titulado “Polypeptide formulation”, publicado el 25 de septiembre de 2003; y b) D2: US 2007122402, documento titulado “Immunoglobulin preparations having increased stability”, publicado el 31 de mayo de 2007. 20 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co En este orden de ideas, la Sala determinará si hay lugar o no a declarar la nulidad de los actos administrativos acusados.

VI.2- Los actos acusados La actora solicita, en este proceso, la nulidad de las resoluciones núms. 86140 de 26 de diciembre de 2013 y 28763 de 29 de mayo de 2015, por medio de las cuales se negó la solicitud de patente de invención a la creación denominada “PREPARACIÓN ESTABLE QUE CONTIENE ANTICUERPOS, QUE COMPRENDE ARGININA Y METIONINA”, y resolvió el recurso de reposición confirmando la decisión inicial, respectivamente, expedidas por la SIC.

V.II.3.- La normativa aplicable Bajo el criterio jurídico interpretativo del acto aclarado, el despacho sustanciador estimó que para el caso sub examine era dable remitirse a los pronunciamientos comunitarios rendidos en los procesos núms.430-IP-20197, 435-IP-20198 y 475-IP-20229, en el que se interpretó los artículos 14 y 18 de la Decisión 486.

Así las cosas, el texto de las normas aludidas es el siguiente: “[…] Decisión 486 7 Publicada en la Gaceta Oficial del Acuerdo de Cartagena núm. 4158 de 27 de enero de 2021. 8 Publicada en la Gaceta Oficial del Acuerdo de Cartagena núm. 4099 de 20 de octubre de 2020. 9 Publicada en la Gaceta Oficial del Acuerdo de Cartagena núm. 5155 de 12 de abril de 2023. 21 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Artículo 14.- Los Países Miembros otorgarán patentes para las invenciones, sean de producto o de procedimiento, en todos los campos de la tecnología, siempre que sean nuevas, tengan nivel inventivo y sean susceptibles de aplicación industrial. […] Artículo 18.- Se considerará que una invención tiene nivel inventivo, si para una persona del oficio normalmente versada en la materia técnica correspondiente, esa invención no hubiese resultado obvia ni se hubiese derivado de manera evidente del estado de la técnica […]”.

V.II.4.- Análisis del caso concreto El requisito de nivel inventivo En el régimen de propiedad industrial de la Comunidad Andina, se considerará que una invención tiene nivel inventivo, si para una persona del oficio normalmente versada en la materia técnica correspondiente, esa invención no hubiese resultado obvia ni se hubiese derivado de manera evidente del estado de la técnica (Decisión 486, artículo 18).

Respecto del requisito del nivel inventivo, el Tribunal, en la Interpretación Prejudicial, rendida en el caso bajo examen, mencionó: “[…] Este requisito, previsto por el artículo 18 de la Decisión 486, que exige que la invención tenga nivel inventivo, presupone que la misma represente un salto cualitativo en relación con la técnica existente y, además de no ser obvia para una persona del oficio normalmente versada en la materia técnica, debe ser siempre el resultado de una actividad creativa del hombre, lo que no impide que se alcance la regla técnica propuesta utilizando procedimientos o métodos comunes o ya 22 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co conocidos en el área técnica correspondiente, aunque tampoco debe constituir el resultado de derivaciones evidentes o elementales de lo ya existente para un experto medio en esa materia técnica […]”.

En el caso sub examine, atendiendo a que la parte demandada negó la solicitud de patente de invención argumentando que no cumplía con el requisito de nivel inventivo, la Sala procederá a estudiar el cumplimiento de este requisito, para lo cual, en primer lugar, hará referencia a los argumentos expuestos por la SIC; en segundo lugar, analizará los argumentos de la actora y, en tercer lugar, procederá a apreciar y valorar las pruebas aportadas por las partes, de conformidad con las reglas de la sana crítica y en los términos del artículo 176 de la Ley 1564 de 12 de julio de 201210, aplicando para ello las reglas de la lógica y la certeza que sobre determinados hechos se requiere para efectos de decidir lo que en derecho corresponda.

En este sentido, es necesario precisar que, de acuerdo con los antecedentes administrativos de los actos acusados11, el problema técnico planteado consiste en la necesidad de desarrollar una formulación con una alta concentración de un anticuerpo estable durante almacenamiento a largo plazo, es decir, que no presente reacciones de dimerización y/o desamidación, y que sea apta para administración subcutánea. 10 “Por la cual se expide el Código General del Proceso y se dictan otras disposiciones”, en adelante CGP. 11 Obrantes en el índice núm. 60 del expediente digital. 23 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Para resolver este problema técnico se presenta una formulación líquida estable que contiene una alta concentración de anticuerpos, arginina, metionina, un agente regulador de histidina y un agente tensioactivo, la cual es estable durante almacenamiento a largo plazo.

Sobre el particular, la parte demandada señaló que la negación de la solicitud de invención estuvo fundamentada en debida forma por el estado de la técnica, -los documentos D1 y D2-, con lo cual se demostró que los conocimientos previos eran suficientes para obtener de forma obvia y sin un salto cualitativo de la regla técnica, la formulación líquida con alta concentración de anticuerpo, de la invención solicitada.

Adujo que no hay pruebas que permitan corroborar que la información existente en el estado de la técnica no es suficiente para que una persona versada en la materia llegara a realizar la formulación líquida con alta concentración de anticuerpo (anticuerpo humano, o un anticuerpo anti-receptor de IL-6 humanizado), en este caso verificable con base en D1 y D2.

De manera, que no hay evidencia experimental en la solicitud que hubiera permitido a la Oficina comprobar la existencia de un salto cualitativo en la regla técnica y, por ello, no hay nivel inventivo. 24 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Precisó que la solicitud no contiene evidencia de que los componentes seleccionados proporcionen efectos técnicos superiores o inesperados para la persona normalmente versada en la materia.

Indicó que el objeto de la solicitud carece de nivel inventivo, porque surge obviamente del estado de la técnica y lo evidencian las pruebas documentales D1 y D2, cuyas revelaciones específicas permiten al técnico de nivel medio llevar a cabo la invención propuesta. Que se demostró que el efecto observado era previsible, de conformidad con las enseñanzas de los documentos D1 y D2, razón por la cual se concluyó que la materia reclamada era nueva pero que carecía de nivel inventivo, de manera que se procedió a denegar la patente solicitada.

Explicó que la totalidad de las características técnicas esenciales de la materia reclamada en la reivindicación independiente 1, del capítulo reivindicatorio allegado mediante escrito radicado bajo núm. 10- 091445-00022-0000, están anticipadas de manera explícita por los documentos D1 y D2, citados en el examen de patentabilidad de la solicitud.

Aclaró que las únicas diferencias ciertas entre la materia reclamada y aquella divulgada en el documento D1 corresponden a que el documento D1 no revela o sugiere la presencia del aminoácido metionina en la formulación, así como tampoco divulga que la 25 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co concentración del anticuerpo se encuentra entre 100 a 300mg/ml, diferencias que ya habían sido reconocidas y tenidas en cuenta durante el examen de patentabilidad de la invención. Advirtió que dado que el documento D2 revela la utilidad de la L- metionina en la estabilización de formulaciones de inmunoglobulinas al disminuir el porcentaje de agregados, dímeros, monómeros y fragmentos, y que este efecto se ve acentuado conforme se incrementa el pH de la formulación, alcanzando su máximo a un pH de 6.8 (Págs. 9 y 10, tabla 2), la Dirección de Nuevas Creaciones concluyó que los resultados experimentales del documento D2 motivarían de manera clara y específica a una persona del oficio normalmente versada en la materia a incorporar a la L-metionina con la razonable expectativa de incrementar la estabilidad de la formulación líquida divulgada en el documento D1.

Alegó que la persona del oficio normalmente versada en la materia estaría motivada a seleccionar como agente estabilizante a la L- metionina frente a la L-prolina, toda vez que el pH óptimo de la formulación de la solicitud fue definido entre 6 y 7, es decir, la L- metionina alcanza valores equiparables con los de la L-prolina, pero presenta la tendencia de mejorar su capacidad de estabilización si el pH de la composición resultante se incrementa hasta 7, mientras que en este rango de pH el aminoácido L-prolina, aunque presenta mejores resultados a pHs 6.8 o menores, su tendencia es disminuir su capacidad estabilizante a pH superior a 6.8. 26 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Manifestó que, durante el trámite administrativo de la solicitud, específicamente, en el primer oficio, se objetó la falta de sustento en la descripción de modalidades de formulaciones que presentaran triptófano añadido.

Además, se señaló que la adición de triptófano no proporciona un efecto técnico sorprendente o inesperado. Sostuvo que el hecho de que la formulación sea adecuada para la administración subcutánea resulta irrelevante, puesto que el objeto de la reclamación es la composición farmacéutica y la vía de administración no corresponde con una característica técnica esencial de la materia reclamada, es decir, que este argumento resulta carente de fundamento técnico.

Afirmó respecto al argumento de la concentración elevada de anticuerpo, que el documento D2 enseña una formulación líquida que comprende altas concentraciones de un anticuerpo, específicamente, en el rango de 50 a 250mg/mL (Pág. 2, Párr. [0015]), tal como en la solicitud de invención, incorpora un agente estabilizante seleccionado de uno o más AA no polares y/o básicos (Pág. 1, Párr. [0001]), por ejemplo arginina (Pág. 1, Párr. [0008]) y metionina en una concentración entre 200 y 400mM (Pág. 1, Párr.

(00081). Concluyó que realizó en debida forma el examen de patentabilidad, revisando todos los requisitos establecidos en la norma y determinó en cumplimiento de lo ordenado por la Decisión 486, que la solicitud 27 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co carecía de nivel inventivo y, por tanto, no podía otorgársele el privilegio de patente.

Por su parte, la parte actora, adujo que, a su juicio, la solicitud cumple con el requisito de nivel inventivo, comoquiera que no puede ser considerada como derivada de manera evidente del estado de la técnica ni resultar obvia para una persona del oficio versada en la materia. En ese sentido, argumentó que:.- La SIC, al negar la solicitud de patente con un análisis de nivel inventivo, desconoce las diferencias sustanciales entre D1 y D2 frente a la invención solicitada, por cuanto consideró que el efecto técnico obtenido en cuanto a la disminución de dimerización del anticuerpo, al combinar arginina y metionina, no corresponde a un efecto técnico nuevo;.- Que la SIC no presentó argumentos sólidos que demuestren que una persona del oficio normalmente versada en la materia se hubiera visto motivada a incorporar metionina para incrementar la estabilidad de la formulación líquida de anti-IL6R, divulgada en D1 disminuyendo la agregación del anticuerpo;.- Que D2 señala un conjunto de aminoácidos no polares o básicos, entre los que se encuentran histidina, arginina, lisina, ornitina, isoleucina, valina, metionina, glicina y prolina para evitar la 28 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co agregación. De la anterior lista, D2 revela resultados obtenidos de inhibición de la formación de agregados, a partir de los cuales una persona normalmente versada en la materia elegiría glicina o prolina, dado que son los que presentaron menores porcentajes de agregación bajo las condiciones experimentales evaluadas;.- Que en ningún momento D2 llevaría a la persona versada en la materia a seleccionar metionina como agente estabilizante, al no demostrar que el mismo tiene efectos superiores que los demás aminoácidos listados.

Además, D2 no sugiere el uso de la combinación específica de arginina y metionina para estabilizar el anticuerpo;.- Que ninguno de los documentos citados describe efectos conseguidos por la adición de ambos "arginina" y "metionina" para la estabilización de moléculas de anticuerpos durante el almacenamiento prolongado en una formulación líquida;.- Que la solicitud de invención incluye la adición de un aminoácido no polar como estabilizante.

En D1 y D2 no se enseña o sugiere que un aminoácido aromático no polar pueda actuar como agente estabilizante y, por tanto, de acuerdo con los resultados mostrados en la solicitud, la adición de triptófano proporciona un efecto técnico sorprendente o inesperado; 29 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co.- Que es importante aclarar que en este caso la SIC no proporcionó ninguna explicación válida de por qué considera que la adición de triptófano no mantendría el mismo efecto de la invención de la reivindicación 1, sino que afirmó lo anterior basado en una suposición;.- Que la invención solicitada se refiere al desarrollo de una formulación líquida que contiene una alta concentración de anticuerpo, que es un anticuerpo completo, y, opcionalmente, es humanizado o anticuerpo humano, o un anticuerpo anti-receptor de IL-6 humanizado, el cual es adecuado para administración subcutánea a un paciente humano;.- Que, en contraste, ninguna de las referencias citadas se refiere a cómo estabilizar dicho anticuerpo completo a alta concentración, como se reivindica en la solicitud de invención;.- Que dado que el rango de concentración del anticuerpo se limita a 100 a 300 mg/ ml, un efecto ventajoso de la invención es especialmente notable con una formulación líquida que contiene el anticuerpo en una concentración tan elevada; y.- Que es evidente que la SIC no tuvo en cuenta en su análisis la alta concentración del anticuerpo (100 a 300 mg /ml) y que la formulación reivindicada también ha de ser adecuada para su administración subcutánea. 30 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Precisado lo anterior, entonces, se tiene que el documento D1 divulga una composición farmacéutica acuosa estable con un pH entre 6 y 7 que comprende: un polipéptido que contiene un dominio Fc, un inhibidor de agregación seleccionado de L-arginina y L- cisteina en una concentración entre 1 a 1000mM, opcionalmente un buffer, un modificador de tonicidad y uno o más excipientes, donde dicho polipéptido es estable durante al menos tres meses a una temperatura entre 2 y 8°C y luego de uno o más ciclos de congelación descongelación (Pág. 1, Párr. [0006]).

Dentro de los polipéptidos que comprenden al menos una porción de un dominio Fc de un anticuerpo se incluyen las interleucinas 1 a 18 (Pág. 2, Párr. [0030]) y anticuerpos que reconocen antígenos como el receptor IL-6 (Pág. 3, Párr. [0036]). Donde dicho buffer puede ser seleccionado de histidina, fosfato de potasio, citrato de potasio o sodio, ácido maléico, acetato de amonio, tris, en una concentración entre 1mM a 1M (Pág. 4, Párr. [0045]).

Dentro de los excipientes se incluyen surfactantes tales como Tween 20, 80, SDS, polisorbato y copolímeros de polioxietileno en una concentración entre 0.001 a 5% p/p (Pág. 4, Párr. [0048-0049]). Donde dicho polipéptido que contiene un dominio Fc está en una concentración entre 0.05pg/mL a 20mg/mL (Pág. 6, Párr. [0065]). Asimismo, el documento también divulga un método para la formulación de una composición de un polipéptido que tiene un dominio Fc por adición de un inhibidor de agregación, opcionalmente un buffer, un modificador de tonicidad y uno o más excipientes (Pág. 1, Párr. [0007]). 31 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Y el documento D2 enseña una preparación estable de una proteína del tipo inmunoglobulina con un pH entre 4.2 y 5.4 que comprende un estabilizante, seleccionado de uno o más aminoácidos (AA) no polares y/o básicos (Pág. 1, Parr. [0001]) en una concentración entre 200 y 400mM (Pág. 2, Párr. [0014]).

Donde dichos AA son seleccionados de histidina, arginina, lisina, ornitina, isoleucina, valina, metionina, glicina y prolina, donde dicho estabilizante puede ser una combinación de 2 o más AA (Pág. 1, Párr. [0008]). Donde dichas preparaciones son formulaciones líquidas para administración intravenosa y no requieren liofilización (Pág. 2, Párr. [0011]).

La concentración de la proteína está en el rango de 5 a 25% p/v (Pág. 2, Párr. [0015]). Adicionalmente, el documento enseña un método para estabilizar preparaciones de proteínas que comprende adicionar a una solución acuosa un estabilizante seleccionado de uno o más aminoácidos (AA) no polares y/o básicos, donde dichos AA son seleccionados de histidina, arginina, lisina, ornitina, isoleucina, valina, metionina, glicina y prolina, donde el pH de la solución es ajustado a un rango entre 4.2 y 5.4 (Pág. 1, Párr. [0017)).12 Ahora bien, la Sala observa que en la audiencia inicial de 26 de septiembre de 202213, el Despacho Sustanciador tuvo como pruebas de la parte actora, el dictamen pericial rendido por el señor JOSÉ MANUEL LOZANO MORENO, y por la entidad demandada, 12 Índice núm. 60 del expediente digital. 13 Índice núm. 66 del expediente digital. 32 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co el concepto técnico suscrito por la señora RUBIELA PACANCHIQUE VARGAS14.

Para el efecto, el mencionado perito, profesional en el área de la química, en el dictamen pericial aportado15, rindió el dictamen, en el cual señaló: “[…] (i) Lo que reivindica finalmente la invención, tal y como quedó planteado en el trámite administrativo es lo siguiente: 1.- Una formulación líquida estable que contiene anticuerpos en una cantidad de 100 a 300 mg/ml, que comprende de 100 a 300 mM de arginina y de 10 a 50 mM de metionina, en donde el anticuerpo es un anticuerpo completo. […] El problema técnico a resolver en esta solicitud consiste en proporcionar una formulación que contenga un anticuerpo como ingrediente activo que sea estable y que sea adecuado para administración por vía subcutánea a un individuo, en la que los efectos no deseados de desaminación y dimerización se prevengan durante su almacenamiento por un largo término. Específicamente esta solicitud presenta una formulación líquida altamente estable que contenga un anticuerpo dirigido contra el receptor de la interleuquina 6 (Iganti-IL-6-R) y que se caracteriza por contener arginina y metionina.

La solicitud revela una formulación líquida de Ig anti-IL-6-R a una concentración de 120 mg/mL, suplementada con los aminoácidos arginina (50 a 1500 mM) y metionina para un pH entre 4,0 y 8,0 con una viscosidad de 2 a 15 mPa. Este anticuerpo humano o humanizado puede ser de origen policlonal y /o monoclonal o sus fragmentos obtenidos por métodos biotecnológicos y/o por ADN recombinante cuyo isotipo puede ser IgG de subclases (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) así como también de los isotipos IgA, IgD, IgE e IgM. […] Diferencias entre lo reivindicado y D1 y D2 (i) Diferencias de lo reivindicado en la presente solicitud en relación con D1: 14 Índice 52 del expediente digital. 15 Folios 75 a 96 del cuaderno físico principal. 33 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co a. Una diferencia entre la presente solicitud y el documento D1 consiste en el principio activo formulado.

D1 revela una formulación de un anticuerpo anti el receptor del factor de necrosis tumoral fusionado a un dominio Fc de una inmunoglobulina humana, mientras que la presente solicitud incluye entre sus reivindicaciones dependientes y ejemplos, formulaciones cuyo principio activo es un anticuerpo contra el receptor de la interleuquina 6 (Ig anti-R-IL-6).

Aunque los dos documentos sugieren el uso o aplicación de sus sistemas de formulación a otros anticuerpos, en ninguna de las reivindicaciones o ejemplos de D1 se muestra o hace explicito el uso de otro principio activo diferente al complejo TNFR-Fc. Brevemente, el factor de necrosis tumoral (TNF o "tumor necrosfafactor) es una citoquina que estimula procesos inflamatorios agudos en un individuo, por lo que su control mediante el bloqueo especifico de su receptor con un anticuerpo constituye el objeto conceptual blanco de D1.

Por su parte la IL-6 es una citoquina con actividad antinflamatoria y proinflamatoria que además interviene en la producción de inmunoglobulinas, en la diferenciación de linfocitos B, activa a los linfocitos T citotóxicos, células plasmáticas, modula la hematopoyesis y es la responsable, junto con otras citoquinas como la IL-1, de la síntesis de proteínas de fase aguda hepática, en especial fibrinógeno. Luego la aplicación de los dos tipos de formulaciones no se relaciona bajo ningún aspecto ni molecular ni funcional, se trata de preparaciones totalmente diferentes elaboradas para propósitos y aplicaciones diferentes no relacionadas entre sí. b. Una diferencia entre la invención y la composición divulgada en D1 consiste en que la composición reivindicada comprende como agentes estabilizantes los aminoácidos L- metionina y L- arginina, mientras que D1 menciona los aminoácidos L-arginina y/o L-cisteína.

Los dos documentos incluyen un aminoácido en común como aditivo inhibidor de la agregación, este es la L- arginina, un aminoácido cargado en cuya cadena lateral se destaca la función amino primaria la cual le confiere propiedades fisicoquímicas importantes a nivel de solubilidad por tener un pKa de 12,48, esto significa que esta función amino puede protonarse o desprotonarse dependiendo el pH del micro entorno y cumplir su función de inhibición de agregados.

El segundo aminoácido incluido es diferente, la presente solicitud revela el uso de L-metionina, este es una aminoácido muy particular por múltiples razones, primero es al aminoácido iniciador de cualquier marco de lectura en la expresión de genes codificantes de proteínas, segundo, su cadena lateral no es cargada aunque posee un átomo de azufre no reactivo debido a que se encuentra unido a dos grupos alifáticos uno al final de la cadena lateral y otro intermedio, por lo que este aminoácido difiere dramáticamente en cuanto a su funcionalidad y propiedades del aminoácido L-cisteína adicionado como segundo componente en D1.

La cisteína es un aminoácido cargado funcionalmente al finalizar su cadena lateral con una función sulfhidrilo o tiol (-SH) cuyo pKa tiene un valor de 8,18. Esta propiedad hace que la L-cisteína sea muy 34 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co reactiva termodinámicamente a condiciones fisiológicas, en especial bloqueando aminoácidos de las mismas características, es decir L-cisteínas para conformar puentes disulfuro (-S-S-) por oxidación en polipéptidos inter o intra catenarios, es empleado como aditivo en D1, por lo que sus características fisicoquímicas lo acercan a otros aminoácidos particularmente al residuo de serina cuya cadena lateral es casi la misma de la cisteína pero en lugar de terminar con un grupo tiol, finaliza con un grupo hidroxilo (-OH) que le otorga propiedades diferentes muy particulares.

Es importante recordar que la región bisagra de las inmunoglobulinas que se ubica sobre la región Fc de los anticuerpos es rica en residuos de L-cisteína por lo que el uso de L-Cisteína como aditivo podría tener impacto en la funcionalidad de un polipéptido que contenga el dominio Fc, mientras que si el aditivo es el aminoácido L- metionina, como es el caso de la presente solicitud, este tipo de situaciones no se presentarán a pesar de tener un átomo de azufre, el cual no es reactivo en este compuesto por estar unido covalentemente a dos grupos alifáticos en la cadena lateral del aminoácido, por lo que su función en esta solicitud podría asociarse a otros efectos benéficos o cooperativos a la formulación del anticuerpo como son el amortiguar el pH de la formulación, además de ser un agente de captura por interacciones electrostáticas y formación de puentes de hidrogeno con algunos grupos o radicales cargados catiónicos o de menor electronegatividad que pudiesen afectar constructivamente al principio activo. c. D1 menciona que la concentración del polipéptido (TNFR: Fc) se encuentra entre 10 y 100 mg/L (0.01 y 0.1 mg/mL), mientras que la reivindicación 1 menciona que el anticuerpo de la formulación de la presente invención se encuentra en concentraciones entre 100 mg/L y 300 mg/L, las cuales son mucho mayores.

Además de estar tan altamente concentrada en principio activo (Ig-anti-R-IL-6) la viscosidad dinámica está entre 2 y 15 mPa, lo cual configura un perfil de fluido de tipo Newtoniano a esta formulación haciéndola adecuada para su administración vía subcutánea. Así mismo los rangos de pH para las formulaciones son distintos, en la formulación revelada en la presente solicitud se establece un rango de pH entre 4,0 y 8,0, mientras que la formulación de D1 ajusta un valor de pH de 6,2.

(ii) Diferencias entre lo reivindicado en la presente solicitud en relación con D2: a. Una diferencia entre la presente solicitud y el documento D2 consiste en el principio activo formulado. D2 revela una formulación de un anticuerpo plasmático humano dirigido contra antígenos de superficie del virus de la Hepatitis B (Ig- anti-HBs), mientras que la presente solicitud incluye entre sus reivindicaciones dependientes y ejemplos formulaciones cuyo principio activo es un anticuerpo contra el receptor de la interleuquina 6 (Ig anti-R-IL-6) como se describió en detalle anteriormente.

Al igual que en la comparación hecha con 35 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co el documento D1, los dos documentos sugieren el uso o aplicación de sus sistemas de formulación a otros anticuerpos, pero en ninguno de los capítulos reivindicatorios o ejemplos de D1 se muestra o hace explícito el estudio de formulaciones de principios activos tipo anticuerpo o el uso de otro principio activo diferente a los anticuerpos o complejos TNFR-Fc.

Claramente los métodos y ejemplos revelados en D2 son específicos y dirigidos hacia la eliminación de contaminantes de origen viral, sabiendo que este sistema deberá estar libre de cualquier proteína o antígeno viral que pudiera tener un efecto o reactividad cruzada con el anticuerpo de la formulación a ser estabilizada, por lo que se entiende que el tratamiento dado al principio activo para su purificación y formulación incluye procesos de absorción de anticuerpos dirigidos contra los antígenos virales que son el blanco de esta formulación. b. Una segunda diferencia entre D2 y la presente invención consiste en que la anterioridad determina que la L-prolina es el aminoácido que le confiere a la composición las mejores propiedades estabilizantes, mientras que la reivindicación 1 de la presente invención especifica que los aminoácidos empleados como agentes con mejores propiedades estabilizantes son los aminoácidos L-arginina y L-metionina.

Brevemente, la L-prolina es un aminoácido de características muy particulares, posee una cadena lateral voluminosa, no se carga a ningún pH y tiene un efecto estructural cuyo papel consiste en ser el disruptor de regiones altamente configuradas cuando está presente en cadenas polipeptídicas. Por lo anterior este aminoácido podría tener un impacto muy particular en lo revelado en D2, que no podría relacionarse con lo revelado en la presente solicitud. c. Los márgenes de pH y fuerza iónica (contenido de sales minerales de sodio y potasio) de cada una de las preparaciones, la revelada en D2 y la de la presente solicitud son completamente diferentes.

La formulación presentada en D2 se ajusta a un rango de pH entre 4,6 y 5,0 mientras que el pH de la presente solicitud se ajusta a un rango mucho más amplio, entre 4,0 y 8,0. Así mismo, las concentraciones de otros aditivos, estabilizantes, tensoactivos y aminoácidos difiere marcadamente tal como se puede verificar a través de los ejemplos y reivindicaciones particulares para cada caso. […] a. Dimerización […] Teniendo en cuenta lo anterior, es claro que las composiciones que comprenden arginina y metionina (A7, A8 y A9) dieron como resultado un menor porcentaje de dímero que las composiciones que únicamente comprendían arginina y cuya concentración total de agentes estabilizadores fue muy similar. 36 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Adicionalmente, las composiciones que comprenden arginina y metionina (A7, A8 y A9), en donde la concentración de arginina fue considerablemente menor (100 mM) que en la muestra A6 (300 mM), presentaron un menor porcentaje de dímeros, lo que demuestra que hubo un efecto sinérgico al mezclar metionina con una concentración menor de arginina.

Esto demuestra que la combinación de arginina y metionina sí tiene un efecto sinérgico en la disminución del porcentaje de dimerización del anticuerpo de la composición reivindicada. b. Desamidación […] De acuerdo con los resultados obtenidos para el ejemplo 2, se pudo concluir que la cantidad de picos Pre en las muestras (Muestras Nos. A11 a A15) a las cuales se agregó arginina, fue menor a aquel en la muestra (Muestra No. A10) a la cual no se agregó arginina; y, por consiguiente, se confirmó el efecto inhibidor de arginina contra la generación de picos Pre, lo que indica la disminución de la desamidación. También se confirmó que la cantidad de picos Pre se redujo proporcionalmente a la cantidad de la arginina agregada.

Por otro lado, la cantidad de picos Pre en las muestras (Muestras Nos. A16 a A18) a las cuales se agregó metionina, fue similar a aquel en la muestra (Muestra No. A10) a la cual no se agregó arginina ni ningún otro aminoácido estabilizante; y, por consiguiente, se confirmó que la adición de metionina como único aminoácido estabilizante no tiene influencia sobre la desamidación del anticuerpo en la composición. […] A partir de los resultados obtenidos en el ejemplo 3, se concluyó que la cantidad de pico Pre en las muestras (A20 a A24) a las cuales se agregó arginina fue menor que aquel en la muestra (A19) a la cual no se agregó; y, por consiguiente, se confirmó el efecto inhibidor de arginina contra la formación del pico Pre.

Además, se confirmó que mientras la cantidad de arginina aumenta, la cantidad de producción del pico Pre disminuye proporcionalmente. Para la muestra A27, que comprende 100 mM de arginina y 50mM de metionina, se obtuvo la mayor inhibición de la desamidación de todos los ensayos. En comparación con la muestra A22 que comprende 150 mM de agentes estabilizantes totales, la muestra A27 que combina arginina y metionina para un total de 150 mM logró una mayor inhibición de la desamidación. Adicionalmente, cuando se compara la muestra A24 que comprende el doble de concentración de agentes estabilizantes (300mM de únicamente arginina), con la muestra A27 que únicamente comprende 150 mM (100 mM de arginina y 50 mM de metionina) de agentes estabilizantes, se puede concluir que esta última logra una mayor inhibición de la desamidación. 37 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Por consiguiente, es claro que la metionina potencializa el efecto de la arginina, al disminuir la desamidación de anticuerpos.

Lo anterior resulta sorprendente e inesperado, teniendo en cuenta que la metionina por sí sola no logra tener un efecto considerable en la reducción de la desamidación, pero cuando es empleada junto con la arginina, logra una mayor inhibición de la desamidación de anticuerpos en las composiciones que comprenden únicamente arginina en concentraciones mayores. […] Conclusiones • Por tratarse de tres principios activos distintos, los documentos D1 (TNFR: Fc) y D2 (Ig-anti-antígenos de superficie del virus de la hepatitis B) no se relacionan de manera directa o indirecta entre sí ni tampoco con el principio activo reivindicado en la presente solicitud (Ig-anti-receptor- IL6).

Así, el efecto estabilizador de los aminoácidos L-arginina, L-cisteína, L-metionina, L-prolina y L-triptófano no es equiparable y de ninguna manera intercambiable entre sí, su uso indiscriminado podría ocasionar el colapso del principio activo por agregación o hidrolisis de sus funciones amino primario y otras por lo que no existe desde este punto de vista obviedad o posibilidad de extrapolación de información para ser aplicada a otros principios activos en apariencia semejantes.

Si cada anticuerpo es reactivo específico para un antígeno, luego sus propiedades fisicoquímicas también lo son, por lo que el efecto estabilizador en cada una de sus formulaciones es propia y particular. • Existe un efecto sinérgico, inesperado y sorprendente, al combinar L-metionina con L-arginina, en la disminución de la dimerización, la inhibición de la desaminación del anticuerpo formulado y en el incremento de su estabilidad, que en este caso se trata de un anticuerpo Ig anti-receptor de IL6. • La persona versada en la materia no hubiera derivado de manera obvia la utilización de L-metionina con L-arginina como agentes estabilizantes en una composición que comprende anticuerpos a partir de la información revelada en los documentos D1 y D2. […]” (Destacado fuera de texto).

Aunado a lo anterior, se tiene que con el escrito de contestación de la reforma de la demanda la parte demandada allegó el concepto técnico de la experta de la SIC, RUBIELA PACANCHIQUE VARGAS, y solicitó su testimonio técnico, el cual fue decretado en la referida audiencia inicial, para que compareciera en la audiencia de pruebas a contestar las preguntas que tanto la entidad demandada, como la 38 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co parte actora, le pudieran hacer en su momento, toda vez que rindió concepto.

La experta en mención en el concepto técnico, aportado por la SIC16, concluyó lo siguiente: “[…] Ahora bien, el perito señala que la invención resuelve el problema técnico planteado mediante “una formulación líquida de Ig anti-IL-6-R a una concentración de 120 mg/mL, suplementada con los aminoácidos arginina (50 a 1500nM) y metionina para un pH entre 4,0 y 8,0 con una viscosidad de 2 a 15 mPa”; sin embargo, el objeto reclamado en la reivindicación 1 del pliego reivindicatorio aportado con el recurso de reposición es diferente.

La materia de la reivindicación 1 corresponde a una formulación líquida que contiene anticuerpos (sin especificar alguno en particular) en una cantidad de 100 a 300 mg/mL (pero no de 120 mg/mL específicamente); dicha reivindicación tampoco se refiere al pH o a la viscosidad. Diferencias entre la invención y el documento D1 […] Sin embargo, la materia reclamada por la solicitante en la reivindicación independiente corresponde a una formulación líquida que comprende un anticuerpo, sin especificar cuál, es decir, en relación con el principio activo no hay diferencia alguna entre la invención y la anterioridad D1.

No obstante, D1 enseña que sus formulaciones pueden comprender anticuerpos que reconocen antígenos como el receptor IL-6 (Párr. [0036]). […] Tal como reconoce el perito, tanto la invención como D1 tienen en común la inclusión del aminoácido L- arginina, la diferencia radica en la inclusión de L- metionina, diferencia que ha sido reconocida por la SIC en los actos administrativos demandados. […] Al respecto, es importante destacar que el rango divulgado en D1 y el de la presente invención coincide en uno de sus extremos (10 y 100 mg/L vs. 100 y 300 mg/L, respectivamente).

Asimismo, se recuerda que la viscosidad, ni el pH se reclamaron en la reivindicación 1, no obstante, el pH divulgado en D1 (6,2) está contenido en el rango reclamado en las reivindicaciones dependientes (4,0 a 8,0), es decir, el pH está anticipado por D1. 16 Índice 52 del expediente digital SAMAI. 39 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Diferencias entre la invención y el documento D2 […] Frente a lo cual se reitera que la materia reclamada por la solicitante en la reivindicación independiente corresponde a una formulación líquida que comprende un anticuerpo, sin especificar cuál, es decir, en relación con el principio activo no hay diferencia alguna entre la invención y la anterioridad D2.

Ahora bien, se llama la atención en el hecho de que, bajo la óptica del método problema-solución, el rol del documento complementario, función que cumple D2, consiste en brindar la solución al problema técnico objetivo una vez se ha definido el estado de la técnica más cercano a la invención (el que presenta menos diferencias con la invención), así las cosas, lo que procede es validar si la anterioridad D2 pertenece al mismo campo técnico de la invención, lo cual ocurre en el presente caso, tanto así que es un aspecto que no ha sido objeto de estudio por el perito, pero no determinar cuáles son sus diferencias frente a la invención en estudio; no obstante, se continuará con el análisis de los argumentos expuestos por el Dr. Lozano. El perito refiere que D2 “determina que la L-prolina es el aminoácido que le confiere a la composición las mejores propiedades estabilizantes ( ) la formulación presentada en D2 se ajusta a un pH entre 4,6 y 5,0 mientras que el pH de la presente solicitud se justa a un rango mucho más amplio, entre 4,0 y 8,0”.

Sin embargo, el perito omite que dicha anterioridad también revela la utilidad de la L- metionina en la estabilización de formulaciones de inmunoglobulinas al disminuir el porcentaje de agregados, dímeros, monómeros y fragmentos y que este efecto se ve acentuado en la medida que se incrementa el pH de la formulación, alcanzando su máximo a un pH de 6.8 (Tabla 2).

Ahora bien, siendo el rango de pH divulgado en D2 más estrecho que el revindicado, dicho aspecto se considera anticipado por D2. Efecto técnico causado y atribuible a las diferencias encontradas Señala el perito que “la principal diferencia entre la presente invención respecto a D1 y D2 es la formulación de principios activos completamente distintos, siendo en su orden correspondiente un anticuerpo Ig-anti-receptor de la IL-6, el complejo TNFR: Fc en D1 y un anticuerpo Ig anti antígenos de superficie del virus de la hepatitis B en D2”.

Sin embargo, el documento D1 enseña que sus formulaciones pueden comprender anticuerpos que reconocen antígenos como el receptor IL-6 (Párr. [0036]). No obstante, la diferencia citada por el perito no se puede predicar de la reivindicación independiente porque reclama “una formulación líquida estable que contiene anticuerpos ”, sin especificar algún anticuerpo en particular.

De manera 40 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co que, aunque la adición de algún aminoácido específico podría alterar la funcionalidad de algún anticuerpo en particular, dicho análisis no es posible realizarlo en detalle frente a la invención reclamada, pues esta no se refiere a algún anticuerpo en específico, sino a composiciones de anticuerpos en general.

De hecho, el análisis del perito según el cual “no es de ninguna manera obvio o lógico extrapolar cualquiera de las condiciones de formulación de una de ellas a cualquiera de las otras. Para ello es necesario realizar nuevos grupos de experimentos para cada una, sabiendo que un aditivo, un tensoactivo, un sistema buffer, agentes para ajustar la fuerza iónico y el pH, entre otras variables, podrían ocasionar el colapso del principio activo y su inactivación”, permite dilucidar que la descripción de la solicitud en estudio únicamente sustenta composiciones que comprenden un anticuerpo receptor anti-IL-6, pero no cualquier anticuerpo, que es lo reclamado en los pliegos reivindicatorios analizados por la SIC y, según el concepto del perito, se requeriría investigación adicional. […] Sin embargo, a partir de los datos aportados no es posible inferir la existencia de un efecto sinérgico, toda vez que solo evidencian el efecto de inhibición de formación de agregados en formulaciones que comprenden la combinación de arginina y metionina, comparados con el efecto de inhibición de la formación de agregados de una formulación que comprende únicamente arginina.

No obstante, durante el trámite la SIC reconoció que el hecho de incorporar metionina tiene como efecto “disminuir la concentración de arginina en la formulación para mantener la estabilidad del anticuerpo durante el almacenamiento a largo plazo”. Problema técnico objetivo que plantea lo que se reivindica […] Al respecto, es pertinente recordar que según el Manual para el examen de solicitudes de patentes de invención en las oficinas de propiedad industrial de los países de la de la Comunidad Andina (2004) “se debe definir el problema técnico sin incluir elementos de la solución, porque entonces la solución sea evidente” y, en determinadas circunstancias, “el problema técnico no siempre será el indicado en la solicitud y a veces tiene que ser replanteado en función de los resultados de la búsqueda”.

Partiendo de la materia reclamada, el arte previo identificado y el efecto de las diferencias entre la invención y el arte previo, el problema se puede plantear como la necesidad de suministrar composiciones líquidas estables con alta concentración de 41 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co anticuerpos.

En este punto se insiste en que la reivindicación independiente no reclama una composición que comprenda algún anticuerpo específico. Ahora bien, frente al “uso” de la composición, es pertinente señalar que los usos no son materia patentable y respecto a la vía de administración, tampoco hace parte de la materia reclamada. Evaluación de la obviedad […] Sin embargo, el documento D2 enseña explícitamente una formulación líquida que comprende altas concentraciones de un anticuerpo (50 a 250 mg/mL) (Párr. [0015]), la cual incorpora un agente estabilizante seleccionado de uno o más aminoácidos no polares y/o básicos (Párr. [0001]), por ejemplo arginina (Párr. [0008]) y metionina en una concentración entre 200 y 400 mM (Párr. [0008]).

Ahora bien, al revisar los resultados experimentales consignados en la Tabla 2 del documento D2, se puede apreciar la influencia del pH frente a la adición de metionina o prolina en formulaciones líquidas con una concentración del 10% de anticuerpo, así: A pesar que el aminoácido L-prolina es el preferido en D2 como agente estabilizante, en la tabla anterior, basada en la Tabla 2, se puede apreciar que a medida que se incrementa el pH la prolina disminuye su capacidad estabilizante, mientras que la metionina se comporta adecuadamente para este fin.

Entonces, teniendo en cuenta que el pH preferido para las formulaciones de D1 se encuentran entre 6,0 y 7,0, la persona del oficio normalmente versada en la materia tendría suficiente motivación para incorporar metionina, incluso con mayor preferencia que la prolina, llegando de manera obvia al objeto de la presente invención. […] Sin embargo, el documento D2 ya muestra evidencia sobre la actividad como agente estabilizante con resultados frente a la formación de agregados, dímeros, fragmentos, etc.; de hecho, demuestra que a medida que aumenta el pH la prolina deja de ser el mejor agente estabilizante y la metionina presenta mejores propiedades, como para ser empleada en 42 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co composiciones con pHs preferidos de 6,0 a 7,0, como las divulgadas en D1, llegando de manera obvia al objeto reclamado.

También refiere el perito que “D1 ni D2 sugieren que la que la combinación especifica de L-arginina y L-metionina produzca un efecto sinérgico tanto en la dimerización como en la desamidación de anticuerpos en una composición farmacéutica como se demuestra en la presente invención”. Sin embargo, no es cierto que la presente invención demuestre un efecto sinérgico de la materia reclamada.

Se recuerda que la reivindicación 1 se refiere a “una formulación líquida estable que contiene anticuerpos ”, sin reclamar algún anticuerpo en particular, pero los ejemplos 1 a 3 de la descripción únicamente se refieren a formulaciones líquidas que contienen el anticuerpo humanizado anti-IL-6 y, como bien señaló el Dr. Lozano, no se pueden generalizar los resultados de un anticuerpo a cualquier anticuerpo por lo que, para reproducir la invención reivindicada, la persona del oficio normalmente versada en la materia requeriría realizar investigación adicional.

No obstante, el presunto efecto sinérgico de la arginina y la metionina en las composiciones del anticuerpo humanizado anti-IL- 6 no es tal, toda vez que aunque los ejemplos muestran el efecto de inhibición de formación de agregados de formulaciones con la combinación de arginina y metionina, únicamente lo comparan con el efecto de inhibición de la formación de agregados de una formulación que solo comprende arginina, pero no se conoce el efecto de las formulaciones que solo comprendan metionina para poder determinar si el efecto es meramente aditivo o sinérgico.

Consideraciones respecto a las Resoluciones 86140 del 26 de diciembre de 2013 y 28763 del 29 de mayo de 2015 Frente al término “anticuerpo completo” el perito refiere que “no es correcto concluir que no es suficiente para caracterizar la formulación de la presente solicitud, ya que las reivindicaciones dependientes y los ejemplos de la solicitud mencionan el anticuerpo objetivo de la invención, por lo que la persona del oficio versada en la materia sabría cuál es el anticuerpo utilizado en las formulaciones de la presente solicitud.

Adicionalmente, una persona versada en la materia podría entender y reproducir la invención debido a que el anticuerpo anti-IL-6 es un anticuerpo ampliamente conocido en el campo de la invención y reportado en la literatura”. Sin embargo, el hecho de que no se reclame un anticuerpo específico en la reivindicación independiente da lugar a un número indeterminado de composiciones y, según el Manual para el examen de solicitudes de patentes de invención en las oficinas de propiedad industrial de los 43 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co países de la de la Comunidad Andina, “se debe objetar por falta de claridad o concisión si hay un número demasiado alto de alternativas posibles dentro de una reivindicación” (p. 42); asimismo, las reivindicaciones deben estar sustentadas en la descripción y, como ha podido apreciar el perito, la invención solo se refiere a composiciones que contienen el anticuerpo anti-IL-6, mas no cualquier anticuerpo.

Por otra parte, el perito refiere que “las composiciones que comprenden este aminoácido (triptófano) como componente opcional, sí se encuentran soportadas suficientemente en la descripción en las páginas 4, 20 y 21”. Sin embargo, en las páginas de la descripción citadas por el Dr. Lozano lo único que se encuentra es la mención de la posibilidad de incorporar triptófano en las composiciones, pero no hay evidencia de que dicha inclusión pueda tener efecto técnico alguno. De otro lado, el perito indica que “no es correcto concluir que en el presente caso no existe sustento apropiado para atribuir un efecto sinérgico a la combinación de L-arginina y L-metionina por falta de un análisis de índice de combinación o un isobolograma.

Lo anterior debido a que los métodos mencionados por la SIC no son los únicos disponibles para determinar un efecto sinérgico. Como se ha demostrado con anterioridad, es posible comprobar la existencia de un efecto sinérgico mediante resultados comparativos que demuestren el efecto de la combinación de L-metionina y L- arginina no es simplemente aditivo.

Los experimentos semejantes a la espectrometría de masas, análisis cromatográfico de exclusión molecular, electroforesis en geles SDS-PAGE y centrifugación diferencial son componentes alternos viables hacia este propósito de dilucidar la estabilidad molecular del principio activo formulado en presencia y ausencia de los agentes estabilizadores”.

Sin embargo, independientemente de la técnica empleada para determinar si hay o no efecto sinérgico, con base en la información revelada por la presente invención no es posible concluir que la combinación de arginina y metionina dé lugar a una efecto sinérgico en la estabilidad de formulaciones de cualquier anticuerpo (se recuerda que esta es la materia reclamada en la reivindicación independiente) y, respecto a las formulaciones líquidas que comprenden el anticuerpo anti-IL-6, en los ensayos tendientes a comprobar los efectos estabilizadores de la combinación de arginina y metionina, las formulaciones de la combinación únicamente se comparan con composiciones que comprenden arginina, de manera que no es posible concluir si el resultado corresponde al efecto aditivo de los dos aminoácidos o a un efecto sinérgico de estos.

Conclusiones 44 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co El doctor Lozano concluye que “por tratarse de tres principios activos distintos, los documentos D1 (TNFR: Fc) y D2 (Ig- anti-anti-antígenos de superficie del virus de la hepatitis B) no se relacionan de manera directa o indirecta entre sí ni tampoco con el principio activo reivindicado en la presente solicitud (Ig-anti- receptor-IL6).

Así, el efecto estabilizador de los aminoácidos L-arginina, L- cisteína, L-metionina, L- prolina y L-triptófano no es equiparable y de ninguna manera intercambiable entre sí ( ) no existe desde este punto de vista obviedad o posibilidad de extrapolación de información para ser aplicada a otros principios activos en apariencia semejantes.

Si cada anticuerpo es reactivo específico para un antígeno, luego sus propiedades fisicoquímicas también lo son, por lo que el efecto estabilizador en cada una de sus formulaciones es propia y particular”. Sin embargo, la materia reclamada no corresponde a formulaciones líquidas que comprenden un anticuerpo anti-IL-6, sino cualquier anticuerpo, de manera que el análisis del perito no es aplicable en el caso en concreto.

En el mismo sentido, la información contenida en la descripción de la presente solicitud no es extrapolable a todos los anticuerpos, por lo que la concesión del derecho de patente protegería de manera injustificada composiciones ni siquiera contempladas en la descripción. Por otra parte, el perito concluye que “existe un efecto sinérgico, inesperado y sorprendente, al combinar L- metionina con L-arginina, en la disminución de la dimerización, la inhibición de la desaminación del anticuerpo formulado y en el incremento de su estabilidad, que en este caso se trata de un anticuerpo Ig anti- receptor de IL6”.

Al respecto, como se ha explicado previamente, la información divulgada en la presente invención no permite concluir que la combinación de arginina y metionina dé lugar a una efecto sinérgico en la estabilidad de formulaciones de cualquier anticuerpo, esto es, la materia reclamada y, respecto a las formulaciones líquidas que comprenden el anticuerpo anti-IL-6, los ensayos tendientes a probar los efectos estabilizadores de la combinación de arginina y metionina únicamente la comparan con composiciones que comprenden arginina, pero no con aquellas que solo comprenden metionina, de manera que no es posible concluir si el resultado corresponde al efecto aditivo de los dos aminoácidos o a un efecto sinérgico de estos.

Finalmente, el Dr. Lozano concluye que “la persona versada en la materia no hubiera derivado de manera obvia la utilización de L-metionina con L-arginina como agentes estabilizantes en una composición que comprende anticuerpos a partir de la información revelada en los documentos D1 y D2”. Contrario a lo afirmado por el perito, la invención se deriva de manera obvia de las anterioridades D1 y D2, toda vez que el documento D1, tal 45 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co como se trasladó en la Resolución 86140 del 26 de diciembre de 2013, da a conocer “una composición farmacéutica acuosa estable con un pH entre 6 y 7 que comprende: un polipéptido que contiene un dominio Fc, un inhibidor de agregación seleccionado de L-arginina y L-cisteína en una concentración entre 1 a 1000mM, opcionalmente un buffer, un modificador de tonicidad y uno o más excipientes, donde dicho polipéptido es estable durante al menos tres meses a una temperatura entre 2 y 8 °C y luego de uno o más ciclos de congelación descongelación (Pág. 1, Párr. [0006]).

Dentro de los polipéptidos que comprenden al menos una porción de un dominio Fc de un anticuerpo se incluyen las interleucinas 1 a 18 (Pág. 2, Párr. [0030]) y anticuerpos que reconocen antígenos como el receptor IL-6 (Pág. 3, Párr. [0036]). Donde dicho buffer puede ser seleccionado de histidina, fosfato de potasio, citrato de potasio o sodio, ácido maléico, acetato de amonio, tris, en una concentración entre 1mM a 1M (Pág. 4, Párr. [0045]).

Dentro de los excipientes se incluyen surfactantes tales como Tween 20, 80, SDS, polisorbato y copolímeros de polioxietileno en una concentración entre 0.001 a 5% p/p (Pág. 4, Párr. [0048- 0049]). Donde dicho polipéptido que contiene un dominio Fc está en una concentración entre 0.05μg/mL a 20mg/mL (Pág. 6, Párr. [0065]). Asimismo, el documento también divulga un método para la formulación de una composición de un polipéptido que tiene un dominio Fc por adición de un inhibidor de agregación, opcionalmente un buffer, un modificador de tonicidad y uno o más excipientes (Pág. 1, Párr. [0007])”; de manera que las únicas diferencias entre la invención y D1 corresponden a la inclusión de metionina y el hecho de que la concentración del anticuerpo está entre 100 y 300 mg/mL; el efecto técnico de dichas diferencias consiste en que se logran composiciones de anticuerpo con altas concentraciones; por lo que el problema técnico objetivo que resuelve la solicitud se puede plantear como la necesidad de suministrar composiciones líquidas estables con alta concentración de anticuerpos; ahora bien, el documento D2 divulga expresamente que la metionina es útil en la estabilización de formulaciones que comprenden altas concentraciones de anticuerpos (entre 50 y 250 mg/mL) como inmunoglobulinas al disminuir la cantidad de agregados, dímeros fragmentos, entre otros.

Por lo tanto, la persona del oficio normalmente versada en la materia, ante la necesidad de suministrar composiciones líquidas estables con alta concentración de anticuerpos, incorporaría metionina a las formulaciones de D1 con la expectativa de obtener composiciones estables e incrementar la concentración de anticuerpos; así las cosas, el objeto de la invención resulta obvia a partir de las enseñanzas de los documentos D1 y D2. […]” (Destacado fuera de texto). 46 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Posteriormente, en la audiencia de pruebas celebrada por el Despacho Sustanciador el 24 de febrero de 202317 se realizó la sustentación del dictamen rendido por el perito JOSÉ MANUEL LOZANO MORENO y se recepcionó el testimonio técnico de la señora RUBIELA PACANCHIQUE VARGAS, de los cuales se transcriben los siguientes apartes relevantes: “[…] APOD.

ACTORA: Con respecto al documento D1, citado como antecedente por la Superintendencia de Industria y Comercio, ¿usted considera que ese documento de alguna manera sugiere la necesidad de combinar la arginina con otro aminoácido para lograr una mejor estabilización del polipéptido que se está formulando en ese documento, en D1? PERITO LOZANO: No. El documento sí menciona a la arginina, pero no menciona combinaciones en sus ejemplos, en los experimentos que revelan, no divulgan combinaciones de arginina con otros aminoácidos.

De pronto sí menciona que se puede usar o alternativamente arginina o cisteína, pero no los dos. Pero no sugiere de ninguna manera combinación de dos aminoácidos. […] APOD. ACTORA: Ahora, con respecto al documento de D2, […] ¿podría indicarnos si en alguna parte se hace mención a la metionina, como aminoácido, que brinda un efecto estabilizante mayor a la brindada por otros aminoácidos? PERITO LOZANO: No, no se hace referencia a metionina.

Solamente a los mencionados, los catiónicos y a los no polares. Ah, menciona, sí menciona a la metionina, perdón, aquí está mencionada. Dice: en los no polares. Menciona: isoleucina, valina, metionina, glicina y prolina. Sí la menciona […] APOD. ACTORA: En cuanto al efecto estabilizante puntualmente, ¿hace algún tipo de referencia que brinde un efecto mayor al que brindaban los otros aminoácidos? PERITO LOZANO: No. […] APOD.

ACTORA: ¿Hasta dónde llega el alcance de esa mención de la metionina dentro de ese párrafo? 17 Índice núm. 97 del expediente digital. 47 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co PERITO LOZANO: Pues está mencionada aquí dentro del grupo de los aminoácidos no polares, pero en la parte inferior es enfático el párrafo en sugerir o en mencionar a la L- prolina, exclusivamente como el aminoácido de preferencia. Es el preferido en el documento. […] APOD.

ACTORA: Profesor ¿considera usted, después de habernos explicado todo lo que nos ha explicado que, a la luz de las enseñanzas de los documentos citados por la Superintendencia de Industria y Comercio, que son, como ya hemos visto, los documentos D1 y D2, considera usted que sería evidente buscar una combinación de la arginina y de la metionina para estabilizar un anticuerpo en una formulación líquida de alta concentración? PERITO LOZANO: No. Nuevamente insisto en lo relacionado con las preguntas anteriores.

Esa combinación de aminoácidos no es obvia y no es deducible a partir de enseñanzas reveladas por otros documentos. Insisto que es muy probable que los autores de estos trabajos y de este en particular hayan tenido que hacer experimentación con cada uno para lograr llegar a ese aminoácido o a esos dos en particular. Pero a la luz de los documentos que estamos analizando, no hay una sugerencia, no hay una indicación que lo motive al investigador a vamos a formularla mezclando X y Y aminoácidos arginina con metionina.

En particular, no encuentro esa motivación en esos documentos. APOD. ACTORA: Muchas gracias, profesor. Ya tenemos claro que no existe una motivación en esos documentos, pero, de todas formas, digamos en gracia de discusión, si esa combinación de aminoácidos se realizara, ¿sería posible predecir el resultado? PERITO LOZANO: No. Habría que hacer, insisto, hacer una matriz de 20 por 20.

¿A que me refiero? Esa matriz representa 20 aminoácidos en eje de las Ys y 20 en las Xs y hacer como una plantilla en la cual uno haga ensayos de uno combinado con cada uno de los 19 restantes, para ver el efecto. Es decir, que no hay una manera de, no hay una fórmula digamos, que se deduzca de las enseñanzas de algún documento que indique que estos dos aminoácidos en particular deben mezclarse y es eso en primera instancia. […] Y segundo, la concentración, según vimos en los ejemplos tanto de la arginina como de la metionina en el caso de la solicitud denegada, tuvieron que optimizarse.

Se tuvo que llegar a valores específicos de la arginina y de la metionina, para que en combinación, esa mezcla de los dos potenciará la estabilidad de la molécula en términos de inhibir la dimerización y la desamidación. […] APOD. SIC: ¿Si el documento D1 hace referencia a formulaciones líquidas estables de anticuerpos? 48 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co PERITO LOZANO: Sí claro. […] APOD.

SIC: ¿Cuál es el principio activo reclamado en la reivindicación 1? PERITO LOZANO: Un anticuerpo completo. […] APOD. SIC: ¿En el documento D2, se hace referencia a formulaciones líquidas estables de anticuerpos altamente concentradas? PERITO LOZANO: Sí. […] APOD. SIC: Y según la invención, ¿hay algún efecto sinérgico por la incorporación de metionina y arginina en las formulaciones de anticuerpos? TESTIGO PACANCHIQUE: No. No hay entonces efectos sinérgicos como tal, no. O sea, un efecto que sea superior al que se esperaría de la incorporación de metionina y arginina, no. […] O sea, sí mejora la estabilidad, pero eso no quiere decir que el efecto sea sinérgico. […] Eso básicamente no hay un efecto sinérgico demostrado en la solicitud de bajo estudio, solo el efecto, un efecto que es mejorar la estabilidad de las composiciones altamente concentradas del anticuerpo anti IL6, no cualquier anticuerpo, sino ese anticuerpo.

Y pues eso fue reconocido por la Superintendencia en las resoluciones, en las que negó la patente y en la que confirmó la negación. […] de hecho, en el mismo dictamen pericial, el doctor Lozano, pues señala que la metionina es un agente estabilizante apropiado para evitar la dimerización. […] pues él dice que aunque el documento de D2 menciona que la metionina puede ser un agente estabilizante apropiado para evitar la dimerización, la fragmentación y la desnaturalización, o sea, para estabilizar anticuerpos, pues dice que el preferido es la L- prolina, lo que les comentaba previamente, pues que el documento de D2 hace referencia como preferida a la L- prolina, pero también menciona que la metionina es un agente estabilizante para evitar la formación de dímeros, fragmentos o estos o agregados que son indeseables en la estabilidad de formulaciones.

APOD. SIC: ¿La invención se deriva de manera obvia de las enseñanzas de los documentos D1 y D2? 49 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co TESTIGO PACANCHIQUE: Pues, reitero lo que les comentaba al principio, siguiendo el método problema-solución, de acuerdo con lo divulgado en D1, que la diferencia entre la invención y el documento de D1 únicamente es la presencia de metionina; que el efecto, pues, es mejorar la estabilidad de composiciones con anticuerpos altamente concentradas y que el documento de D2 ya indicaba que la combinación de aminoácidos como no polares y básicos, dentro de los que están arginina, metionina, prolina, es útil para mejorar esa estabilidad.

Entonces, para la persona de oficio normalmente observar en la materia razonable que al usar metionina en las composiciones de D1, pues obtenga composiciones estables altamente concentradas de anticuerpos. Por lo tanto, sí, la invención se deriva de manera obvia de los documentos de uno y D2. […] APOD. ACTORA: […] ¿Nos podría por favor señalar si en algún experimento realizado en D2 se empleó como aditivo estabilizante, una mezcla de más de un aminoácido? TESTIGO PACANCHIQUE: Aquí esta prolina.

APOD. ACTORA: Sí, en la segunda, en la segunda columna, en la primera columna está la temperatura, luego está la columna de los aditivos. TESTIGO PACANCHIQUE: Ah, sí, aquí está prolina. Aquí estaba prolina, metionina. APOD. ACTORA: Exacto. ¿Pero la pregunta es si se empleó como aditivo estabilizante, una mezcla de más de un aminoácido o si, por lo contrario, se usó uno solo, en todos los casos que se evidencian en la tabla? TESTIGO PACANCHIQUE: Sí se empleó más de uno. Por ejemplo, aquí, prolina, metionina y como veíamos…Sí, sí hay prolina y hay metionina.

APOD. ACTORA: Pero en la mezcla. Es decir, sí hay, hay una lista, qué pena la interrumpo, hay una lista de aditivos, pero ¿hay alguna mezcla en alguno, en alguno de los casos, se puede evidenciar que se mezcló más de un aminoácido? TESTIGO PACANCHIQUE: Ah, ok. Sí. ¿O sea, viendo aquí la línea en particular, cierto? Ah ok, qué pena.

Permítame yo reviso. Se evalúa obvio la actividad de la prolina, de otros aminoácidos que también son útiles, como estabilizantes, metionina, prolina. Se evalúa. Sí, en esta tabla lo que se hace es la evaluación individual de los estabilizantes. […]”. De conformidad con lo anterior, la Sala estima pertinente contrastar el objeto de las anterioridades identificadas por la SIC, frente al de la 50 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co invención cuya patente se solicita, teniendo en cuenta lo acreditado en la actuación administrativa, así: Invención cuya patente se solicitó Núm. 10.091445 “PREPARACIÓN ESTABLE QUE CONTIENE ANTICUERPOS, QUE COMPRENDE ARGININA Y METIONINA”.

Anterioridad D1 US 2003180287,“Polipéptido formulation”, publicado el 25 de septiembre de 2003. Anterioridad D2 US 2007122402, “Immunoglobulin preparations having increased stability”, publicado el 31 de mayo de 2007. Formulación líquida estable que contiene anticuerpos en una cantidad de 100 a 300 mg/ml Composición farmacéutica acuosa estable que comprende: Un anticuerpo que reconoce el receptor IL-6 (Pág. 3, Párr. [0036]).

Una formulación líquida que contiene un anticuerpo está en el rango de 5 a 25% p/v equivalente a 50 a 250mg/mL (Pág. 2, Párr. [0015]) que comprende: Arginina 100-300 mM Un inhibidor agregación seleccionado de L-arginina y L- cisteina en una concentración entre 1 a 1000mM (Pág. 1, Párr. [0006]). Un estabilizante seleccionado de uno o más aminoácidos (AA) no polares y/o básicos (Pág. 1, Párr. [0001]), por ejemplo arginina (Pág. 1, Párr. [0008]) en una concentración entre 200 y 400mM (Pág. 2, Párr.

(0014)). Metionina 10-50 mM No menciona. un estabilizante seleccionado de uno o más aminoácidos (AA) no polares y/o básicos (Pág. 1 Párr. [0001]), por ejemplo metionina (Pág. 1, Párr. [0008]) en una concentración entre 200 y 400mM (Pág. 2, Párr. [0014)). De conformidad con lo anterior, la Sala considera que un experto medio en la materia podría derivar de manera evidente del estado de la técnica la formulación líquida objeto de reivindicación, toda vez que los documentos previos conducen de manera obvia a la invención propuesta18, ya que revelan los mismos elementos característicos esenciales de la materia reivindicada.

En efecto, el documento D1 enseña, al igual que la invención solicitada, una composición farmacéutica acuosa estable, que 18 La reivindicación 1 de la solicitud de invención corresponde a “[…] Una formulación líquida estable que contiene anticuerpos en una cantidad de 100 a 300 mg/ml, que comprende de 100 a 300 mM de arginina y de 10 a 50 mM de metionina, en donde el anticuerpo es un anticuerpo completo […]”. 51 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co contiene anticuerpos que reconocen antígenos como el receptor IL- 6 (Párr. [0036]) e incluye el aminoácido L-arginina.

Igualmente, dicha anterioridad divulga que el uso de un inhibidor de agregación del anticuerpo, como arginina (1-1000mM) permite incrementar la estabilidad de la formulación disminuyendo la agregación del anticuerpo y, así, disminuyendo la dimerización del anticuerpo anti-IL6R conforme consta a pág. 4, Párr. [0044]), con la diferencia de que la invención tiene la inclusión de L-metionina.

Además, cabe mencionar que el rango divulgado en D1 coincide con la solicitud de invención, como lo destacó la experta PACANCHIQUE VARGAS, en el concepto técnico, cuando expresó: “[…] Al respecto, es importante destacar que el rango divulgado en D1 y el de la presente invención coincide en uno de sus extremos (10 y 100 mg/L vs. 100 y 300 mg/L, respectivamente).

Asimismo, se recuerda que la viscosidad, ni el pH se reclamaron en la reivindicación 1, no obstante, el pH divulgado en D1 (6,2) está contenido en el rango reclamado en las reivindicaciones dependientes (4,0 a 8,0), es decir, el pH está anticipado por D1. […]” (Destacado fuera de texto). Sin embargo, como se ha demostrado, el documento D2 muestra una formulación líquida estable, que contiene un anticuerpo en alta concentración, uno o o más aminoácidos (AA) no polares y/o básicos (Pág. 1 Párr. [0001]), seleccionados, por ejemplo, de metionina (Pág. 1, Párr. [0008]), en una concentración entre 200 y 400mM (Pág. 2, Párr. [0014)), para obtener una formulación estable, haciendo la claridad de que este documento revela la utilidad de la L- 52 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co metionina en la estabilización de formulaciones de inmunoglobulinas, al disminuir el porcentaje de agregados, dímeros, monómeros y fragmentos, y que este efecto se ve acentuado conforme se incrementa el pH de la formulación, alcanzando su máximo a un pH de 6.8 (Págs. 9 y 10, tabla 2).

Al respecto, se observa que el perito LOZANO MORENO, en la audiencia pruebas, reconoció que en el documento D2, sí se hace referencia a formulaciones líquidas estables de anticuerpos altamente concentradas. Y que la mencionada experta PACANCHIQUE VARGAS, en el concepto técnico, precisó: “[…] el perito omite que dicha anterioridad también revela la utilidad de la L-metionina en la estabilización de formulaciones de inmunoglobulinas al disminuir el porcentaje de agregados, dímeros, monómeros y fragmentos y que este efecto se ve acentuado en la medida que se incrementa el pH de la formulación, alcanzando su máximo a un pH de 6.8 (Tabla 2).

Ahora bien, siendo el rango de pH divulgado en D2 más estrecho que el revindicado, dicho aspecto se considera anticipado por D2. […] el documento D2 ya muestra evidencia sobre la actividad como agente estabilizante con resultados frente a la formación de agregados, dímeros, fragmentos, etc.; de hecho, demuestra que a medida que aumenta el pH la prolina deja de ser el mejor agente estabilizante y la metionina presenta mejores propiedades […]” (Destacado fuera de texto).

Por lo tanto, para la Sala, contrario a lo señalado por el perito LOZANO MORENO y la parte actora, los componentes de las 53 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co indicadas anterioridades del estado de la técnica ya contemplaban composiciones similares a la invención cuya patente se solicita y evidenciaban una formulación líquida estable que contiene anticuerpos y comprende arginina y de metionina.

De manera que el efecto técnico inesperado de lograr composiciones de anticuerpos estables con altas concentraciones, que contengan arginina y metionina, se deriva de forma obvia del arte previo, toda vez que el documento D1 ya divulgaba la necesidad de incorporar un inhibidor de agregación del anticuerpo tal como arginina (Pág. 4, párr. [0044]) y el documento D2 enseñaba la necesidad de incorporar en una formulación líquida que contiene un anticuerpo en alta concentración, uno o varios AA no polares y/o básicos, seleccionados de histidina, arginina, lisina, ornitina, isoleucina, valina, metionina, glicina y prolina (Pág. 1, párr. [0017)) para obtener una formulación estable, en donde se verifica la disminución de los agregados del anticuerpo desde 37,66 hasta 2,96% junto con un incremento de los monómeros del mismo desde el 55, 41 hasta 79,9%, cuando se adiciona metionina y se incrementa el pH de la formulación desde 4,2 hasta 6,8, como se muestra en su tabla 2.

En consecuencia, el efecto logrado no es sorprendente y no existe una ventaja significativa con lo contemplado en el estado de la técnica. Al efecto, resulta pertinente traer a colación, lo señalado por la experta de la SIC, PACANCHIQUE VARGAS, en su concepto 54 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co técnico, cuando indicó que los ensayos tendientes a probar los efectos estabilizadores de la combinación de arginina y metionina únicamente la comparan con composiciones que comprenden arginina, pero no con aquellas que solo comprenden metionina, de manera que no es posible inferir un efecto sinérgico, de la siguiente manera: “[…] a partir de los datos aportados no es posible inferir la existencia de un efecto sinérgico, toda vez que solo evidencian el efecto de inhibición de formación de agregados en formulaciones que comprenden la combinación de arginina y metionina, comparados con el efecto de inhibición de la formación de agregados de una formulación que comprende únicamente arginina.

No obstante, durante el trámite la SIC reconoció que el hecho de incorporar metionina tiene como efecto “disminuir la concentración de arginina en la formulación para mantener la estabilidad del anticuerpo durante el almacenamiento a largo plazo […] la presente invención no permite concluir que la combinación de arginina y metionina de lugar a una efecto sinérgico en la estabilidad de formulaciones de cualquier anticuerpo, esto es, la materia reclamada y, respecto a las formulaciones líquidas que comprenden el anticuerpo anti-IL-6, los ensayos tendientes a probar los efectos estabilizadores de la combinación de arginina y metionina únicamente la comparan con composiciones que comprenden arginina, pero no con aquellas que solo comprenden metionina, de manera que no es posible concluir si el resultado corresponde al efecto aditivo de los dos aminoácidos o a un efecto sinérgico de estos. […]” (Destacado fuera de texto).

En similares términos, lo precisó la experta en mención, en la audiencia de pruebas, así: “[…] No hay entonces efectos sinérgicos como tal, no. O sea, un efecto que sea superior al que se esperaría de la incorporación de metionina y arginina, no. […] O sea, sí mejora la estabilidad, pero eso no quiere decir que el efecto sea sinérgico. […] Eso básicamente no hay un efecto sinérgico demostrado en la solicitud de bajo estudio, solo 55 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co el efecto, un efecto que es mejorar la estabilidad de las composiciones altamente concentradas del anticuerpo anti IL6, no cualquier anticuerpo, sino ese anticuerpo.

Y pues eso fue reconocido por la Superintendencia en las resoluciones, en las que negó la patente y en la que confirmó la negación. […] de hecho, en el mismo dictamen pericial, el doctor Lozano, pues señala que la metionina es un agente estabilizante apropiado para evitar la dimerización. […] pues él dice que aunque el documento de D2 menciona que la metionina puede ser un agente estabilizante apropiado para evitar la dimerización, la fragmentación y la desnaturalización, o sea, para estabilizar anticuerpos, pues dice que el preferido es la L- prolina, lo que les comentaba previamente, pues que el documento de D2 hace referencia como preferida a la L- prolina, pero también menciona que la metionina es un agente estabilizante para evitar la formación de dímeros, fragmentos o estos o agregados que son indeseables en la estabilidad de formulaciones. […]”.

Ciertamente, no se aportó ninguna prueba que permita concluir que con la formulación líquida estable que contiene anticuerpos en alta concentración y que comprende la combinación de arginina y metionina, que pretende la invención solicitada, se logre un efecto mejorado o inesperado o sorprendente, respecto a lo ya revelado en las referidas anterioridades.

Al respecto, cabe mencionar que, en efecto, se requieren evidencias técnicas, como estudios o ensayos comparativos con resultados técnicos, que expongan las diferencias y eventuales ventajas con respecto a la tecnología más cercana, para demostrar el efecto inesperado que pretende la solicitud de invención. Sobre este asunto, la Sala debe aclarar, en cuanto a lo aducido por la parte actora, en el sentido de la adición de triptófano proporciona un 56 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co efecto técnico sorprendente o inesperado, que la SIC no tuvo en cuenta la descripción de modalidades de formulaciones que presentaran triptófano, por carecer de sustento, conforme lo precisó en la Resolución núm. 28763 de 2015 demandada: “[…] se aclara que lo que este Despacho objetó a los solicitantes en el primer acto oficial fue la falta de sustento en la descripción de modalidades de formulaciones que presentaran triptófano añadido. […]”.

De ahí que no fuera posible considerar la adición de triptófano para demostrar un efecto técnico sorprendente o inesperado, máxime cuando se demostró que, a partir de los datos aportados o ensayos, no es posible inferir la existencia de efectos sinérgicos o efectos estabilizadores de la combinación de arginina y metionina. Además, cabe mencionar, en lo que respecta al argumento de la actora de que la formulación reivindicada también ha de ser adecuada para su administración subcutánea, que la Sala estima, al igual que lo consideró la SIC, en la contestación de la demanda, que el hecho que la formulación sea adecuada para la administración subcutánea, no es relevante, toda vez que el objeto de la invención solicitada es la formulación líquida estable, mientras que la vía de administración no corresponde con una característica técnica esencial de la materia reclamada, teniendo en cuenta que la reivindicación 1 de la solicitud de invención corresponde a “[…] Una formulación líquida estable que contiene anticuerpos en una cantidad de 100 a 300 mg/ml, que comprende de 100 a 300 mM de 57 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co arginina y de 10 a 50 mM de metionina, en donde el anticuerpo es un anticuerpo completo […]”.

En virtud de lo expuesto, la Sala considera que los cambios estructurales realizados por la invención, contrario a lo afirmado por la actora, resultarían totalmente esperados para una persona medianamente versada en la materia al estar sugeridos en las anterioridades D1 y D2. Por lo anterior, la Sala comparte la conclusión arribada respecto de este aspecto, por la testigo PACANCHIQUE VARGAS, en su concepto técnico, en el cual precisó: “[…] de manera que las únicas diferencias entre la invención y D1 corresponden a la inclusión de metionina y el hecho de que la concentración del anticuerpo está entre 100 y 300 mg/mL; el efecto técnico de dichas diferencias consiste en que se logran composiciones de anticuerpo con altas concentraciones; por lo que el problema técnico objetivo que resuelve la solicitud se puede plantear como la necesidad de suministrar composiciones líquidas estables con alta concentración de anticuerpos; ahora bien, el documento D2 divulga expresamente que la metionina es útil en la estabilización de formulaciones que comprenden altas concentraciones de anticuerpos (entre 50 y 250 mg/mL) como inmunoglobulinas al disminuir la cantidad de agregados, dímeros fragmentos, entre otros.

Por lo tanto, la persona del oficio normalmente versada en la materia, ante la necesidad de suministrar composiciones líquidas estables con alta concentración de anticuerpos, incorporaría metionina a las formulaciones de D1 con la expectativa de obtener composiciones estables e incrementar la concentración de anticuerpos; así las cosas, el objeto de la invención resulta obvia a partir de las enseñanzas de los documentos D1 y D2. […]” (Destacado fuera de texto). 58 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co Lo anterior guarda relación con lo señalado por la SIC, en la Resolución núm. 28763 de 2015 acusada, cuando sostuvo: “[…] Sin embargo, la solicitud no cumple con el requisito de nivel inventivo ya que a partir de las enseñanzas en conjunto de los documentos citados una persona medianamente versada en la materia habría llegado de forma evidente a la solución propuesta en la reivindicación 1, al estar enfrentada al problema técnico de formular una solución estable de anticuerpo en una concentración entre 100 y 300mg/ml.

Como se indicó anteriormente, aunque D2 no enseña un ejemplo específico de los resultados de la combinación de arginina y metionina en la estabilidad de la formulación, las anterioridades D1 y D2, indicarían a una persona del oficio normalmente incrementaría la estabilidad de la formulación líquida de anti-IL6R divulgada en D1 disminuyendo la agregación del anticuerpo (Pág. 4, párr. [0044]), puesto que el documento D2 enseña una formulación líquida que comprende altas concentraciones de un anticuerpo (50 a 250mg/mL) (Pág. 2, párr. [0015]), y tal como en la presente solicitud incorpora un agente estabilizante seleccionado de uno o más AA no polares y/o básicos (Pág. 1, párr. [0001]), por ejemplo arginina (Pág. 1, párr. [0008]) y metionina en una concentración entre 200 y 400mM (Pág. 1, párr. [0008]). […]” (Destacado fuera de texto).

Al respecto, se debe aclarar que si bien es cierto que el documento D1 enseña algunas características diferentes sobre la formulación que pretende la solicitud de invención, que no tiene el documento D2, y viceversa, también lo es que es con la combinación de las enseñanzas de dichas anterioridades que se logra llegar de manera obvia a la materia del producto reclamado y se afecta el nivel inventivo de la citada solicitud.

De manera, que la persona del oficio normalmente versada en la materia procedería a incluir dichos compuestos específicos del documento D2 dentro de las composiciones de D1 para llegar a la 59 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co materia reclamada y obtener composiciones líquidas estables con alta concentración de anticuerpos.

Además, la Sala estima que en la invención solicitada, conforme lo determinó la experta PACANCHIQUE VARGAS, resulta obvia para una persona versada en la materia y que las supuestas mejoras de desarrollar formulaciones líquidas estables con alta concentración de anticuerpos no se consideran sorprendentes. Ello, por cuanto no se logró demostrar un resultado o efecto inesperado ni una ventaja significativa frente a los compuestos ya existentes, pues los resultados que se obtuvieron con la invención cuestionada resultan altamente similares a las que ya mostraban las anterioridades D1 y D2.

En otras palabras y conforme lo señaló la experta PACANCHIQUE VARGAS, en su concepto técnico, una persona versada en la materia con el fin de obtener el efecto obvio encontrado en la solicitud de invención reclamada incorporaría la metionina, a la que hace referencia D2, a las formulaciones de D1, con la expectativa de obtener composiciones estables e incrementar la concentración de anticuerpos.

Aunado a lo anterior, no puede perderse de vista lo puntualizado por la mencionada experta, cuando en la audiencia de pruebas, dijo: 60 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co “[…] Reitero lo que les comentaba al principio, siguiendo el método problema-solución, de acuerdo con lo divulgado en D1, que la diferencia entre la invención y el documento de D1 únicamente es la presencia de metionina; que el efecto, pues, es mejorar la estabilidad de composiciones con anticuerpos altamente concentradas y que el documento de D2 ya indicaba que la combinación de aminoácidos como no polares y básicos, dentro de los que están arginina, metionina, prolina, es útil para mejorar esa estabilidad.

Entonces, para la persona de oficio normalmente observar en la materia razonable que al usar metionina en las composiciones de D1, pues obtenga composiciones estables altamente concentradas de anticuerpos. Por lo tanto, sí, la invención se deriva de manera obvia de los documentos de uno y D2. […]”. (Destacado fuera de texto). En ese orden de ideas, la Sala considera que la alegada necesidad de proporcionar formulaciones líquidas estables con alta concentración de anticuerpos, por parte de la invención, que se solicita patentar, no representa una ventaja fundamental o técnica frente a lo enseñado por D1 y D2.

En consecuencia, el efecto técnico sorprendente, que alegó la actora respecto de la creación cuestionada, es previsible para un técnico medio en la materia y no constituye un esfuerzo científico ni un avance en la regla técnica conocida. Y, en tal sentido, no le asistió razón a la actora y al perito, al aducir que la persona versada en la materia no hubiera derivado de manera obvia la utilización de L-metionina con L-arginina, como agentes estabilizantes, en una composición que comprende anticuerpos a partir de la información revelada en los documentos D1 y D2, ni que se logra un efecto sinérgico, inesperado y 61 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co sorprendente, al combinar L-metionina con L-arginina, con la invención solicitada.

Por todo lo anterior, la Sala considera que en el expediente solo obran afirmaciones referidas al presunto nivel inventivo de la solicitud de patente y del proceso para llegar a la misma, sin que exista ningún elemento de juicio que lleve al convencimiento de la Sala de que, en el caso sub examine, la solicitud de patente no se deriva de la divulgación previa citada por la SIC y, en ese sentido, que la solución al problema técnico planteado no es evidente para una persona medianamente versada en la materia.

En ese orden de ideas, la Sala encuentra que la demandante no logró acreditar que la solicitud de patente de invención bajo estudio hubiere desarrollado una mejora cualitativa con base en sus reivindicaciones y que, por tanto, cumplía con el requisito del nivel inventivo. Por el contrario, de lo probado se concluye que un técnico medio en la materia estaba en condiciones de plantearse el problema que se pretendía solucionar con la invención objeto de estudio y que la solución propuesta por el solicitante de la patente podía derivarse de manera evidente a partir de los conocimientos existentes en el área y el estado de la técnica preexistente.

Así las cosas, la Sala considera que al no haberse acreditado técnica o científicamente en este proceso que las razones técnicas de la entidad demandada, fundamento de la negación de la solicitud 62 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co de patente, fueron incorrectas en el análisis de nivel inventivo del procedimiento solicitado, dicha alegación se tendrá como no demostrada y se estima que la solicitud presentada por la actora no cumplió con el requisito de nivel inventivo establecido en el artículo 18 de la Decisión 486.

De ahí que tampoco se advierta vulneración a lo previsto en el artículo 14, ibidem. Ahora, en cuanto al nuevo argumento traído a colación por la parte actora en los alegatos de conclusión, relacionado con que la SIC negó la solicitud de patente, al realizar un análisis en retrospectiva, o “hindsight” del arte previo citado, la Sala estima que no es dable traer a colación argumentos nuevos que no fueron esgrimidos en el escrito contentivo de la demanda, por lo que se relevará de realizar dicho estudio19.

En conclusión, la Sala considera que no se violaron las normas invocadas como vulneradas por la sociedad demandante, razón suficiente para que se mantenga incólume la presunción de legalidad que ampara a los actos administrativos acusados. En mérito de lo expuesto, el Consejo de Estado, Sala de lo Contencioso Administrativo, Sección Primera, administrando justicia en nombre de la República y por autoridad de la Ley, 19 Dicha posición ha sido reiterada por la Sala, entre otras, en sentencia de 31 de agosto de 2023, C.P. Nubia Margoth Peña Garzón, número único de radicación 2015-00207-00. 63 Numero único de radicación: 11001-03-24-000-2015-00544-00 Actoras: F. HOFFMANN LA ROCHE AG y CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Calle 12 No. 7-65 – Tel: (57-1) 350-6700 – Bogotá D.C. – Colombia www.consejodeestado.gov.co F A L L A:

PRIMERO: DENEGAR las pretensiones de la demanda, por las razones expuestas en la parte motiva de esta providencia.

SEGUNDO: ENVIAR copia de la providencia al Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina, de conformidad con lo establecido en el artículo 128 de la Decisión 500 de la Comisión de la Comunidad Andina.

TERCERO: En firme esta providencia archivar el expediente, previas las anotaciones de rigor.

NOTIFÍQUESE Y CÚMPLASE, Se deja constancia de que la anterior providencia fue leída, discutida y aprobada por la Sala, en la sesión del día 12 de febrero de 2026. PABLO ANDRÉS CÓRDOBA ACOSTA CARLOS FERNANDO MANTILLA NAVARRO Presidente GERMÁN EDUARDO OSORIO CIFUENTES NUBIA MARGOTH PEÑA GARZÓN CONSTANCIA: La presente providencia fue firmada electrónicamente por los integrantes de la Sección Primera en la sede electrónica para la gestión judicial SAMAI.

En consecuencia, se garantiza la autenticidad, integridad, conservación y posterior consulta, de conformidad con la ley.